Oct4陽性肺癌幹細胞マウスモデルの樹立と癌幹細胞を根絶する革新的治療法の開発

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22K19529
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 大橋 圭明 岡山大学, 大学病院, 准教授 (60729193)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 木浦 勝行 岡山大学, 医学部, 客員研究員 (10243502) ; 片山 量平 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 基礎研究部, 部長 (60435542)
• Project Period (FY): 2022-06-30 – 2024-03-31
• Keywords: 癌幹細胞 / 非小細胞肺癌 / EGFR変異 / ２型肺胞上皮細胞 / Oct4

Outline of Annual Research Achievements

上皮成長因子受容体遺伝子変異を有する肺癌（EGFR肺癌）は、非喫煙者に発生する肺腺癌の半数以上を占める非常に重要な疾患であるが、薬物療法での根治は困難である。多分化能、多剤薬剤耐性能をもつ癌幹細胞（cancer stem cells：CSCs)が根治の障壁として重要な役割を担っていると考えられてるが、病態は未解明である。また、CSCsのin vivoモデルは確立しておらずまたCSCsと腫瘍微小環境の間質細胞・免疫細胞との相互関係についても未解明である。本研究において、独自に開発したマウスモデルを用いてCSCsに対する革新的治療の開発に向けた基礎データを確立することを目指す。申請者は、2型肺胞上皮特異的にEgfr変異を導入し、自発的に発癌するEGFR肺癌マウスモデルを樹立している。このマウス肺腫瘍は 免疫能が保持されたC57/BL6の皮下へ継代移植を繰り返すことができることから、CSCｓが存在する可能性がある。このEgfr肺癌から効率的にCSCsを同定、抽出するために幹細胞マーカーであるOct4の発現をGFPで標識したマウスと交配させた。その交配マウスの肺腫瘍から、繰り返し皮下継代が可能なシンジェニックマウスモデルを作成し、Oct4をマーカーとしてフローサイトメトリーでEgfr肺癌からCSCsの可能性のある細胞を選別し、生着能、多剤耐性能生などCSCsとしての性質を評価した。また、遺伝子発現解析により、CSCsとその腫瘍微小環境における新規治療標的の同定を試みている。

Research Products

• [Journal Article] Low frequency of intracranial progression in advanced NSCLC patients treated with cancer immunotherapies. (2024)
  • Author(s): Kemmotsu N, Ninomiya K, Kunimasa K, Ishino T, Nagasaki J, Otani Y, Michiue H, Ichihara E, Ohashi K, Inoue T, Tamiya M, Sakai K, Ueda Y, Dansako H, Nishio K, Kiura K, Date I, Togashi Y.
  • Journal Title: Int J Cancer. Volume: 154 Pages: 169-179.
  • DOI: 10.1002/ijc.34700.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PD-1 blockade augments CD8+ T cell dependent antitumor immunity triggered by Ad-SGE-REIC in Egfr-mutant lung cancer. (2023)
  • Author(s): Nakasuka T, Ohashi K, Nishii K, Hirabae A, Okawa S, Tomonobu N, Takada K, Ando C, Watanabe H, Makimoto G, Ninomiya K, Fujii M, Kubo T, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Kumon H, Maeda Y, Kiura K.
  • Journal Title: Lung Cancer. Volume: 178 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.01.018.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Efficacy of gilteritinib in comparison with alectinib for the treatment of ALK-rearranged non-small cell lung cancer. (2023)
  • Author(s): Ando C, Ichihara E, Nishi T, Morita A, Hara N, Takada K, Nakasuka T, Watanabe H, Kano H, Nishii K, Makimoto G, Kondo T, Ninomiya K, Fujii M, Kubo T, Ohashi K, Matsuoka KI, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 114 Pages: 4343-4354.
  • DOI: 10.1111/cas.15958.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CDK4/6 signaling attenuates the effect of epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant non-small cell lung cancer. (2023)
  • Author(s): Hara N, Ichihara E, Kano H, Ando C, Morita A, Nishi T, Okawa S, Nakasuka T, Hirabae A, Abe M, Asada N, Ninomiya K, Makimoto G, Fujii M, Kubo T, Ohashi K, Hotta K, Tabata M, Maeda Y, Kiura K.
  • Journal Title: Transl Lung Cancer Res. Volume: 12 Pages: 2098-2112.
  • DOI: 10.21037/tlcr-23-99.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Survival Mechanisms of Drug Tolerant Persister Cancer Cells against Targeted Anticancer Drugs (2023)
  • Author(s): Taoka M, Makimoto G, Ohashi K.
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho. Volume: 50(12) Pages: 1239-1245.
• [Presentation] Egfr改変肺癌マウスモデルを用いたosimertinibとnintedanibによる抗腫瘍効果の検討 (2023)
  • Author(s): 栗林忠弘, 大橋圭明, 田岡征高, 森田絢子, 西達也, 西村淳, 大川祥, 中須賀崇匡, 平生敦子, 二宮貴一朗, 槇本剛, 藤井昌学, 市原英基, 堀田勝幸, 田端雅弘, 前田嘉信, 木浦勝行.
  • Organizer: 第64回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] Egfr肺癌に対しADU-S100はosimertinibが誘導する抗腫瘍免疫を増強する (2023)
  • Author(s): 西村淳, 大橋圭明, 栗林忠弘, 田岡征高, 大川祥, 中須賀崇匡, 西井和也, 平生敦子, 二宮貴一朗, 槇本剛, 藤井昌学, 市原英基,頼冠名, 堀田勝幸, 田端雅弘, 前田嘉信, 木浦勝行.
  • Organizer: 第64回日本肺癌学会学術集会