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2023 Fiscal Year Research-status Report

バイスタンダー効果を増強する新規化合物による腫瘍不均一性を克服するがん免疫療法

Research Project

Project/Area Number 22K19532
Research InstitutionNagasaki University

Principal Investigator

池田 裕明  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (40374673)

Project Period (FY) 2022-06-30 – 2025-03-31
Keywords腫瘍不均一性 / がん免疫療法 / バイスタンダー効果 / インターフェロン
Outline of Annual Research Achievements

最近、腫瘍に対する免疫療法が大きく期待されるが、腫瘍には不均一性が存在し、治療の標的抗原や抗原提示に必要な分子を欠損した腫瘍細胞クローンの混在が免疫治療の有効性を阻んでおり、その克服は大きな課題である。一方、がん免疫療法において、抗原陽性細胞への免疫応答に伴い周辺の抗原陰性細胞にも一定の 傷害をもたらす現象が「バイスタンダー効果」として知られるが、その詳細な分子機構は依然不明な部分が多い。研究代表者らは細胞死の一形態であるフェロ トーシス現象がインターフェロンガンマによって増強されることを利用した抗原陰性腫瘍細胞の細胞死誘導が可能であることを示してきた。本研究では、研究代表者らが最近発見した新規化合物XがT細胞が産生するインターフェロンガンマと協調してバイスタンダー効果を増強する際の分子機構を明らかにし、ヒト及びマウスの腫瘍を用いたがん免疫療法モデルにおいて、抗原特異的免疫療法と化合物Xの併用療法の効果を明らかにする。さらに化合物Xの分子構造の最適化を検討す ることを目指す。
2023年度は以下の研究を行なった。
(1)ヒト腫瘍に対するCAR-T細胞と化合物Xの併用によって、抗原陰性腫瘍細胞にも効率良く細胞死が誘導されることを明らかにした。
(2)化合物Xによって誘導される細胞死にはアポトーシスが関与することを明らかにした。
(3)マウス線維肉腫細胞株や大腸癌細胞株においても化合物Xとインターフェロンガンマによって相乗的な細胞死が誘導されることを確認した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

化合物Xによって誘導される細胞死にはアポトーシスが関与することが明らかになり、フェロトーシス以外の細胞死現象も不均一腫瘍に対する細胞死誘導のバイスタンダー効果に利用可能であることが明らかになった。また、マウス腫瘍細胞においても化合物Xとインターフェロンガンマによって相乗的な細胞死が誘導されることが明らかとなり、今後は近郊系マウスの実験系を用いてより細密な研究の実施が可能になり、腫瘍不均一性を克服するがん免疫療法の開発に向けて研究が加速化された。

Strategy for Future Research Activity

2024年度以降は以下の方針で研究を推進することを計画している。
(1)ヒトの抗原陽性腫瘍細胞と抗原陰性腫瘍細胞が混在した不均一性ヒト腫瘍モデルを免疫不全NOGマウスに移植し、化合物Xと免疫療法の併用による不均一性腫瘍治療のインビボ評価系を作成する。
(2)マウスの腫瘍系において、腫瘍不均一性を克服したがん免疫療法のマウスモデルを構築する。
(3)化合物Xの分子構造の最適化を検討する。

Causes of Carryover

2023年度は新型コロナ感染症の遷延により当初予定に比較して、実験に必要な物品の入荷が少ないために実験実施が少なく、また学会参加が少なかった。次年度には繰越した予算を、当初予定の研究活動に加えて2023年度に実施できなかった実験に係る費用および学会参加費用に充てる予定である。

  • Research Products

    (16 results)

All 2024 2023 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results) Book (3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] T cell receptor gene‐modified allogeneic T cells with siRNA for endogenous T cell receptor induce efficient tumor regression without graft‐versus‐host disease2023

    • Author(s)
      Satomi Okada, Daisuke Muraoka, Kiyoshi Yasui, Isao Tawara, Ayumi Kawamura, Sachiko Okamoto, Junichi Mineno, Naohiro Seo, Hiroshi Shiku, Susumu Eguchi, Hiroaki Ikeda
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 114 Pages: 4172-4183

    • DOI

      10.1111/cas.15954

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Cancer immunotherapy in progress -overview talk-2024

    • Author(s)
      Hiroaki Ikeda
    • Organizer
      第52回日本免疫学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] TCR-T therapy combined with ferroptosis inducer overcomes tumor heterogeneity that consists of escape variants2024

    • Author(s)
      Daisuke Ehara, Kiyoshi Yasui, Daisuke Muraoka, Hiromitsu Yoneda, Sachiko Okamoto, Yasunori Amaishi, Hiroyuki Murota, Hiroaki Ikeda
    • Organizer
      第1回日本がん免疫学会国際がん免疫シンポジウム
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Development of cancer immunotherapy that overcomes tumor heterogeneity2024

    • Author(s)
      Hiroaki Ikeda, Daisuke Ehara, Kiyoshi Yasui, Daisuke Muraoka, Hiromitsu Yoneda, Sachiko Okamoto, Yasunori Amaishi, Hiroyuki Murota, Akira Asai
    • Organizer
      第1回日本がん免疫学会国際がん免疫シンポジウム
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] フェロトーシス誘導材を用いた腫瘍不均一性を克服する養子免疫療法の開発2023

    • Author(s)
      江原大輔, 安井潔, 村岡大輔, 岡本幸子, 室田浩之, 池田裕明
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 腫瘍不均一性の克服へ向けた新規化合物のスクリーニング2023

    • Author(s)
      安井潔, 江原大輔, 岡本幸子, 峰野純一, 村岡大輔, 小郷尚久, 浅井章良, 室田浩之, 池田裕明
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 治療標的抗原発現が不均一な腫瘍に対する効果的な細胞輸注療法を担うT細胞の特徴解析と機構解明2023

    • Author(s)
      とう思拓, 村岡大輔, 中司交明, 安井潔, 原田直純, 澤田晋一, 秋吉一成, 池田裕明
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 腫瘍関連マクロファージ指向性 CHPナノゲルの標的分子の検索2023

    • Author(s)
      中司交明, 村田大輔, 安井潔, 原田直純, 澤田晋一, 秋吉一成, 永安武, 池田裕明
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] 治療標的抗原発現が不均一な腫瘍に対する効果的な細胞輸注療法を担うT細胞の特徴解析と機構解明2023

    • Author(s)
      とう思拓, 村岡大輔, 中司交明, 安井潔, 原田直純, 澤田晋一, 秋吉一成, 池田裕明
    • Organizer
      第27回日本がん免疫学会総会
  • [Presentation] フェロトーシス現象を利用した養子免疫療法における腫瘍内不均一性の克服2023

    • Author(s)
      江原大輔, 安井潔, 村岡大輔, 岡本幸子, 池田裕明
    • Organizer
      第27回日本がん免疫学会総会
  • [Presentation] 腫瘍不均一性の克服へ向けた新規化合物のスクリーニング2023

    • Author(s)
      安井潔, 江原大輔, 岡本幸子, 峰野純一, 村岡大輔, 小郷尚久, 浅井章良, 室田浩之, 池田裕明
    • Organizer
      第27回日本がん免疫学会総会
  • [Presentation] 腫瘍関連マクロファージ指向性 CHPナノゲルの標的分子の検索2023

    • Author(s)
      中司交明, 村田大輔, 安井潔, 原田直純, 澤田晋一, 秋吉一成, 碇秀樹, 永安武, 池田裕明
    • Organizer
      第27回日本がん免疫学会総会
  • [Book] 新臨床腫瘍学(改訂第7版)2024

    • Author(s)
      池田裕明、安藤雄一、春名健伍、吉田健一、河津正人、櫻井宏明、曽和喜広、高橋暁子、丸山玲緒、山本雄介、早川芳弘、樋田京子、平尾敦、野口耕司、本橋ほずみ、坂井和子、岡本渉、富田秀太、松本雅記、足立雄太 他
    • Total Pages
      767
    • Publisher
      南江堂
    • ISBN
      9784524204267
  • [Book] がん免疫療法最前線2023

    • Author(s)
      池田裕明、鳥越俊彦、佐藤精一、高岡晃教、上羽悟史、金関貴幸、石井絢菜、本橋新一郎、小山正平、西川博嘉、北村秀光、垣見和宏、天野瑶子、渡邊智文、冨樫庸介、吉村清、西田充香子、鵜殿平一郎、岩井佳子、飯田雄一 他
    • Total Pages
      61
    • Publisher
      日本医学出版
    • ISBN
      978-4-86577-060-5
  • [Book] 遺伝子治療開発研究ハンドブック第2版2023

    • Author(s)
      池田裕明、藤堂具紀、金田安史、島田隆、小澤敬也、内田直也、水口裕之、中西真人、中神啓徳、森下竜一、山本卓、三谷幸之介、谷憲三朗、下剛典、小比賀聡、坂野文香、阿部奈保子、阿部洋、三浦裕、西山伸宏 他
    • Total Pages
      772
    • Publisher
      エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      978-4-86043-840-1
  • [Remarks] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 医療科学専攻 腫瘍医学分野

    • URL

      https://www.med.nagasaki-u.ac.jp/m-oncology/

URL: 

Published: 2024-12-25  

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