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2022 Fiscal Year Research-status Report

Alteration of epigenome in seletecd genomic regions against gastrointestinal cancer

Research Project

Project/Area Number 22K19553
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

金田 篤志  千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (10313024)

Project Period (FY) 2022-06-30 – 2024-03-31
Keywordsがん / エピゲノム
Outline of Annual Research Achievements

エピゲノムはゲノム情報を制御し細胞の性質を運命づけるゲノム修飾情報であるが、消化器癌発生にはエピゲノム異常が大きく関与している。それゆえエピゲノムを標的とした機能性分子の開発と新たな治療法の基盤創生が、特に薬剤抵抗性の難治癌症例に対して求められている。従来の機能性分子単剤では作用領域がゲノム全体に及ぶ弊害があるため、本研究では、DNA配列を認識する小分子ピロール-イミダゾールポリアミド(PIP)を機能性分子に融合させ、作用領域を局所化させる技術開発を行った。ヒストン脱メチル化酵素阻害剤やヒストンアセチル化酵素阻害剤の構造を改変・簡略化したプロトタイプ化合物を合成し、PIPと縮合してそれぞれ腫瘍細胞へ投与しWST-8アッセイによって増殖抑制作用を確認した。縮合したPIPが認識する配列を含む領域において有意にエピゲノム改変が起きることをChIP-seq法により検証した。並行して、癌で標的となるエピゲノム異常領域を同定する解析を進めた。胃癌を網羅的エピゲノム解析するとユニークなエピゲノム異常を呈するいくつかの分子サブタイプに層別化され、胃癌サブタイプの1つであるEBV陽性胃癌では、EBV感染によりゲノムワイドにDNA異常メチル化が誘導され極端な高メチル化を呈するだけでなく、EBVゲノムがヘテロクロマチンに結合することによりエンハンサー活性化マークH3K4me1, H3K27acを獲得し、癌原遺伝子が発現亢進して発癌に寄与する。咽頭癌でも検証すると、EBV関連上咽頭癌でもEBV蛋白であるLMP1の作用によりDNA異常メチル化が誘導され癌抑制遺伝子が抑制されること、EBV感染によりEBVゲノムがヘテロクロマチンに結合し胃癌と同様にH3K4me1, H3K27acを上昇させ癌原遺伝子を発現上昇させることを同定した。またEBVゲノムが結合する領域に、胃癌と同様の配列特性を認めた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ヒストン脱メチル化酵素阻害剤やヒストンアセチル化酵素阻害剤の構造を改変・簡略化したプロトタイプ化合物をPIPと縮合し、腫瘍細胞へ投与して増殖抑制作用や領域選択的なエピゲノム阻害効果を認めるなど化合物合成と検証を順調に進めている。実際の癌で標的となるエピゲノム異常領域の同定やエピゲノム異常誘導モデルを用いた検証においても、胃癌や咽頭癌など重要なエピゲノム変化領域を順調に同定し、EBV感染モデルを用いた解析においてもEBV関連胃癌だけでなくEBV関連上咽頭癌を用いて、共通するダイナミックなエピゲノム変化と、共通する有力な標的領域を順調に同定した。標的となり得る塩基配列を認識するPIPをエピゲノム阻害剤に縮合した化合物について今後検証する。

Strategy for Future Research Activity

標的となり得る塩基配列を認識するPIPをエピゲノム阻害剤に縮合した化合物について、EBV関連腫瘍細胞や感染モデルを用いて検証実験を進めるとともにそのデータから化合物の改良を行いシーズ化合物を合成する。

  • Research Products

    (19 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 8 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Duke-NUS Medical School/National University of Singapore/Nanyang Technological University(シンガポール)

    • Country Name
      SINGAPORE
    • Counterpart Institution
      Duke-NUS Medical School/National University of Singapore/Nanyang Technological University
  • [Journal Article] Tumorigenic activation around HPV integrated sites in head and neck squamous cell carcinoma.2023

    • Author(s)
      Mima M, Okabe A, Hoshii T, Nakagawa T, Kurokawa T, Kondo S, Mizokami H, Fukuyo M, Fujiki R, Rahmutulla B, Yoshizaki T, Hanazawa T, Misawa K, Kaneda A.
    • Journal Title

      Int J Cancer

      Volume: 152 Pages: 1847-1862

    • DOI

      10.1002/ijc.34439

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Repression of DERL3 via DNA methylation by Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 in nasopharyngeal carcinoma.2023

    • Author(s)
      Kondo S, Okabe A, Nakagawa T, Matsusaka K, Fukuyo M, Rahmutulla B, Dochi H, Mizokami H, Kitagawa Y, Kurokawa T, Mima M, Endo K, Sugimoto H, Wakisaka N, Misawa K, Yoshizaki T, Kaneda A.
    • Journal Title

      BBA - Molecular Basis of Disease

      Volume: 1869 Pages: 166598

    • DOI

      10.1016/j.bbadis.2022.166598

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Adenocarcinoma of the stomach and esophagogastric junction with low DNA methylation show poor prognoses.2023

    • Author(s)
      Urabe M, Matsusaka K, Ushiku T, Fukuyo M, Rahmutulla B, Yamashita H, Seto Y, Fukayama M, Kaneda A.
    • Journal Title

      Gastric Cancer

      Volume: 26 Pages: 95-107

    • DOI

      10.1007/s10120-022-01344-3

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hi-C analysis to identify genome-wide chromatin structural aberration in cancer.2023

    • Author(s)
      Okabe A, Kaneda A.
    • Journal Title

      Methods Mol Biol

      Volume: 2519 Pages: 127-140

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-2433-3_15

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Epigenetic contribution to tumorigenesis of host cells by Epstein-Barr virus infection.2022

    • Author(s)
      Fujii T, Okabe A, Kaneda A.
    • Journal Title

      Chiba Medical J

      Volume: 98E Pages: 1-7

    • DOI

      10.20776/S03035476-98E-1-P1

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 胃癌とエピジェネティクス異常2022

    • Author(s)
      岡部篤史、金田篤志
    • Journal Title

      病理と臨床

      Volume: 40 Pages: 116-122

  • [Journal Article] エピジェネティクス(1) メチル化異常2022

    • Author(s)
      臼井源紀、金田篤志
    • Journal Title

      病理と臨床

      Volume: 40 Pages: 19-25

  • [Presentation] 外来ウイルスDNAがもたらす3Dゲノム構造異常と発がん2023

    • Author(s)
      金田篤志
    • Organizer
      令和4年度国際がん研究シンポジウム
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 環境要因が誘導するコンパートメント変化と胃発癌2023

    • Author(s)
      金田篤志
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
    • Invited
  • [Presentation] 環境因子が誘導するエピゲノム異常と胃癌発癌2022

    • Author(s)
      金田篤志
    • Organizer
      第74回日本細胞生物学会大会
    • Invited
  • [Presentation] Alteration of chromatin higher-order structure by virus infection2022

    • Author(s)
      Atsushi Kaneda
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 胃の環境因子が誘導するゲノム調節機構の破綻と胃発癌2022

    • Author(s)
      金田篤志
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
    • Invited
  • [Presentation] 環境因子が誘導する胃癌のエピゲノム特性と医療戦略2022

    • Author(s)
      金田篤志
    • Organizer
      第68回日本病理学会秋期特別総会
    • Invited
  • [Presentation] Oncovirus infection alters 3-D chromatin structure to aberrantly activate proto-oncogenes2022

    • Author(s)
      Atsushi Kaneda
    • Organizer
      第45回分子生物学会年会
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Epigenetic profile of gastric cancer and novel strategies against each molecular subtype2022

    • Author(s)
      Atsushi Kaneda
    • Organizer
      RIKEN-M3 Mini-Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Epstein-Barr virus infection rewires host chromatin structure and epigenetically contributes to tumorigenesis in tissue wide manner2022

    • Author(s)
      Atsushi Kaneda
    • Organizer
      20th International Symposium on Epstein-Barr virus and Associated Diseases
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] DNAメチル化特性を利用した胃癌の分子多様性に対する戦略2022

    • Author(s)
      金田篤志、岡部篤史、臼井源紀、松坂恵介、福世真樹、深山正久
    • Organizer
      第33回日本消化器癌発生学会総会
  • [Remarks] 分子腫瘍学 - 千葉大学大学院医学研究院・医学部

    • URL

      https://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moloncol/

URL: 

Published: 2023-12-25  

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