Development of a Novel Therapeutic Agent for Preeclampsia Using Micellar Nanoparticles

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22K19579
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 入山 高行 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (10570442)
• Project Period (FY): 2022-06-30 – 2024-03-31
• Keywords: 妊娠高血圧腎症

Outline of Annual Research Achievements

妊娠高血圧腎症(Preeclampsia:PE)は、妊娠中に発症した高血圧を主徴とする全身性疾患である。PEは母児の周産期罹病・死亡の主因となる重篤な疾患であるが、PEに対する病態に即した有効な治療法は存在しない。PE治療薬の開発は切望されており、アンメットメディカルニーズは極めて高い。PEにおけるレニン・アンジオテンシン系(renin-angiotensin system:RAS)の亢進は、母体症状の表出と胎盤機能の悪化をもたらす本質的な病態機序である。しかし、RAS阻害剤は、胎児毒性のために妊娠中に投与ができないという大きなジレンマがある。そこで本研究においては、ナノ医療技術の応用により胎盤通通過性を最小限にするDrug Delivery Systemを構築する。既存のRAS阻害剤をミセル型ナノ粒子に搭載して胎盤通過性を排除することで、胎児への毒性懸念のない、母体および胎児両者の予後を改善するPEに対する革新的治療薬の開発を目指す。高分子ナノミセルにRAS阻害剤を搭載することで、分子量を大きく、かつ水溶性を高め、胎盤通過性の著しい抑制効果を得るべく、東大工学部の研究室および東大創薬機構の支援を得て、ミセル型RAS阻害剤の設計を行った。搭載するRAS阻害剤の構造活性相関の視点から修飾可能な位置を見極め、活性と非胎盤通過性の両立を目指すべく、ミセル型RAS阻害剤の合成を行った。合成したミセル型化合物のin vitroでの薬効の評価を行うための細胞株を樹立し、RAS阻害剤の薬理活性の評価を行うことのできる実験系の構築を目指した。In vivoでの薬効や毒性の評価を行うべく、妊娠マウスを用いたPE動物モデルを実施した。