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2023 Fiscal Year Research-status Report

核内受容体シグナルを利用して運動・リハビリによる脳卒中後の機能回復を促す

Research Project

Project/Area Number 22K19756
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

香月 博志  熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (40240733)

Project Period (FY) 2022-06-30 – 2025-03-31
Keywords脳神経疾患 / リハビリテーション / 核内受容体 / 補充療法
Outline of Annual Research Achievements

研究代表者らはこれまでに、複数の核内受容体が脳出血治療の新たな分子標的となる可能性を見出した他、脳出血発症前の継続的な運動習慣が発症後の予後を改善することも報告している。本研究では核内受容体のうちNurr1、レチノイン酸受容体 (RAR) およびビタミンD受容体 (VDR) に焦点を当て、脳出血の発症前および発症後慢性期において運動負荷・リハビリが核内受容体シグナル系に及ぼす影響を明らかにするとともに、核内受容体リガンドやその前駆体となる栄養素の投与・補給が運動負荷・リハビリの予後改善効果を増強するか検証する。これらの検討を通じて、最小限の運動負荷で最大の回復効果をもたらす薬物/栄養補充療法の提唱を目指す。今年度は、脳出血病態モデルにおけるNurr1リガンドの末梢性作用、および運動負荷効果の一部を模倣するアドレナリンβ2受容体アゴニストの作用について検討した。1)マウス脳出血モデルに対し、Nurr1リガンドであるアモジアキンあるいはC-DIM12を出血誘発3時間後から24時間間隔で計3回投与すると、出血誘発3日後において脳内へのCD4陽性T細胞およびB細胞の浸潤が著明に抑制されることが判明した。一方で脾臓および血中におけるこれらの細胞集団に対する影響は認められなかった。2)筋肉増強作用が報告されているβ2受容体アゴニストのホルモテロールをマウスに7日間連続投与した後で脳出血を誘発し、継続的な運動習慣を負荷した時と同様の効果が得られるかについて検証した。結果として、今回設定した投与条件下のホルモテロール単独では、脳出血誘発後の運動機能障害の程度に有意な影響を及ぼさなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

フローサイトメトリーを用いた解析によって、脳出血後の血球系細胞の全身動態に対するNurr1リガンドの効果を明らかにした。Nurr1は骨格筋などの末梢組織にも発現しているため、Nurr1リガンドを投与した場合に末梢血中や脾臓などでの血球系細胞の動態に影響が及ぶ可能性も考えられたが、結果として脳内に浸潤する特定の細胞群のみが影響を受けることが明らかになった。この解析結果を受けて、他の核内受容体リガンドについても同様の検討を進めていく素地が出来上がったと言える。また今年度は、運動負荷の効果を模倣するアドレナリンβ2受容体アゴニストを単独で用いた場合の効果について検討を行った。筋肉増強作用の報告されている投与条件を用いてホルモテロールを連日投与したが、それ自体ではその後に誘発した脳出血の病態に著明な効果を及ぼさないことが確認された。今後、Nurr1リガンドなどの核内受容体に作用する化合物とβ2受容体アゴニストとの組合せによって相乗的な治療効果が得られるかについて検討する予定であり、そのための予備的知見を得ることができた。

Strategy for Future Research Activity

これまでの知見を踏まえて以下の検討を進める。
1)核内受容体を刺激する化合物を脳出血誘発前の運動負荷または脳出血後慢性期のリハビリ(代替手段としてβ2受容体アゴニストの長期投与も用いる)に合わせて連日投与し、運動機能障害の軽減効果が増強されるか検討する。マウスの運動機能の評価には、標準化された四肢随意運動試験とテープ除去試験を主に用いる。Nurr1については、合成リガンドのアモジアキンとC-DIM12の他、内因性Nurr1リガンドの生合成材料となるジホモ-γ-リノレン酸の効果も検証する。RARについては合成RARα/βアゴニストであるAm80の効果を、VDRについては活性型ビタミンD3の効果を検証する。
2)上記1)において効果のみられた条件下で、機能回復と関連する組織学的・生化学的指標の変動を検証する。組織学的指標については、免疫組織化学により血腫内の神経細胞数 (NeuN)、軸索線維束の構造と輸送機能の回復の程度 (neurofilament-H、APP)、血腫周縁部のグリア細胞の活性化状態 (GFAP、Iba1)、血腫内と周縁部の血管新生の程度 (CD31) を解析する。血腫サイズの経日変化もMRIにより検証する。生化学的指標については、ELISAやPCRにより脳組織内の炎症性/抗炎症性サイトカイン (IL-1β、IL-10等) および血中の細胞増殖因子・血管新生促進因子 (IGF、VEGF等) の量的変化を解析する。

  • Research Products

    (12 results)

All 2024 2023

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 4 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] Goreisan regulates cerebral blood flow according to barometric pressure fluctuations in female C57BL/6J mice.2024

    • Author(s)
      Kurauchi Y, Ryu S, Tanaka R, Haruta M, Sasagawa K, Seki T, Ohta J, Katsuki H.
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci.

      Volume: 154 Pages: 47-51

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2023.12.001

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Therapeutic effect of allicin in a mouse model of intracerebral hemorrhage.2023

    • Author(s)
      Atef Y, Kinoshita K, Ichihara Y, Ushida K, Hirata Y, Kurauchi Y, Seki T, Katsuki H.
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci.

      Volume: 153 Pages: 208-214

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2023.09.007

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Different solubilizing ability of cyclodextrin derivatives for cholesterol in Niemann-Pick disease type C treatment.2023

    • Author(s)
      Yamada Y, Fukaura-Nishizawa M, Nishiyama A, Ishii A, Kawata T, Shirakawa A, Tanaka M, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Miwa T, Takeda H, Orita Y, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Seki T, Kurauchi Y, Katsuki H, Higaki K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y.
    • Journal Title

      Clin Transl Med.

      Volume: 13 Pages: e1350

    • DOI

      10.1002/ctm2.1350

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Acyclic retinoid peretinoin reduces hemorrhage-associated brain injury in vitro and in vivo.2023

    • Author(s)
      Nakanishi S, Kinoshita K, Kurauchi Y, Seki T, Kimura Y, Suzuki M, Suzuki K, Koyama H, Kagechika H, Katsuki H.
    • Journal Title

      Eur J Pharmacol.

      Volume: 954 Pages: 175899

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2023.175899

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Wild-type and pathogenic forms of ubiquilin 2 differentially modulate components of the autophagy-lysosome pathways.2023

    • Author(s)
      Idera A, Sharkey LM, Kurauchi Y, Kadoyama K, Paulson HL, Katsuki H, Seki T.
    • Journal Title

      J Pharmacol Sci.

      Volume: 152 Pages: 182-192

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2023.05.002

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Aromatic-turmerone類縁体がシャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジー活性に及ぼす影響2023

    • Author(s)
      本村健祐, アレックス ボアテング, 杉浦正晴, 倉内祐樹, 香月博志, 関貴弘
    • Organizer
      第97回日本薬理学会年会
  • [Presentation] SUMO化修飾阻害はマウス脳内出血後の血腫除去と病態回復を遅延させる2023

    • Author(s)
      木下 慶大, 倉内 祐樹, 関 貴弘, 香月 博志
    • Organizer
      第76回日本薬理学会西南部会
  • [Presentation] 雌マウスにおける抹茶の抗うつ効果とその作用メカニズムの解明2023

    • Author(s)
      実松 若那, 太田 有起, 西田 拓未, 高橋 美友, Devkota Hari, 香月 博志, 倉内 祐樹
    • Organizer
      第76回日本薬理学会西南部会
  • [Presentation] ヒト社会の多様性を再現した動物モデルの構築とストレス対処能力形成メカニズムの解明2023

    • Author(s)
      太田 有起, 関 貴弘, 香月 博志, 倉内 祐樹
    • Organizer
      第76回日本薬理学会西南部会
  • [Presentation] In vitroおよびin vivo脳出血病態モデルに対する非環式レチノイドの効果2023

    • Author(s)
      香月博志, 中西咲乃, 木下慶大, 倉内祐樹, 関貴弘, 木村泰之, 鈴木正昭, 鈴木恵一, 古山浩子, 影近弘之
    • Organizer
      日本レチノイド研究会第34回学術集会
  • [Presentation] SUMO化修飾阻害はマウス脳内出血後の血腫除去と病態回復を低下させる2023

    • Author(s)
      木下慶大, 倉内祐樹, 関貴弘, 香月博志
    • Organizer
      第66回日本神経化学会大会
  • [Presentation] マウス脳内出血病態に対するmenaquinone-4の効果2023

    • Author(s)
      牛田啓介, 倉内祐樹, 関貴弘, 香月博志
    • Organizer
      第66回日本神経化学会大会

URL: 

Published: 2024-12-25  

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