The significance of calcium dynamics in alpha-synuclein propagation in Parkinson's disease

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 22K20683
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0704:Neuroscience, brain sciences, and related fields
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Ueda Jun 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (40762539)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Keywords: パーキンソン病 / カルシウムダイナミクス / αシヌクレイン / マクロピノサイトーシス

Outline of Final Research Achievements

The intercellular transmission of pathogenic proteins plays a crucial role in the progression of neurodegenerative diseases. Previous research has shown that the neuronal uptake of such proteins is activity-dependent; however, the detailed mechanisms underlying activity-dependent α-synuclein transmission in Parkinson’s disease remain unclear. To examine whether α-synuclein transmission is affected by Ca2+ dynamics in cultured cells and mouse models of Parkinson’s disease. In this study, we elucidated that modulation of Ca2+ dynamics signaling blocked the neuronal uptake of α-synuclein preformed fibrils via macropinocytosis. In wild-type mice inoculated with α-synuclein preformed fibrils, we found that inhibiting calcineurin ameliorated the development of α-synuclein pathology. Taken together, our data suggest that Ca2+ dynamics signaling modulates α-synuclein transmission and has potential as a therapeutic target for Parkinson’s disease.

Free Research Field

パーキンソン病

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでの研究ではアルファシヌクレイン凝集体伝播とカルシウムダイナミクスの関連性は報告されておらず、また神経細胞において神経活動依存性にアルファシヌクレイン凝集体伝播が起こる機序についても不明な点が多いため、本研究でこれらの点を明らかにしたことは学術的意義が大きいと言える。また本研究の成果はパーキンソン病においてアルファシヌクレイン凝集体の伝播が起こる機序の解明につながるだけでなく、カルシウムダイナミクスに関与する電位依存性カルシウムチャネル、カルモジュリン、カルシニューリンなどを新たな治療ターゲットとすることで、今後パーキンソン病の病状進行を防ぐ治療法の開発に繋がることが期待される。