2023 Fiscal Year Annual Research Report
天然物創薬を加速するライブラリー合成戦略に基づく新規抗菌薬リードの開発研究
| Project/Area Number |
22K20704
|
|---|
| Research Institution | Hokkaido University |
|---|
Principal Investigator |
山本 一貴 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (50955127)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
|
| Keywords | 天然物化学 / 創薬化学 / ライブラリー合成 / 抗菌剤 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
研究目的：世界的に蔓延する薬剤耐性菌に対抗するため、新規の抗薬剤耐性菌薬の開発が急務となっている。細菌のペプチドグリカン生合成酵素の一つであるMraYを阻害する天然物は、薬剤耐性菌にも抗菌活性を示すことから、新規抗菌薬候補として期待されている。しかし、その複雑な構造から十分な数の誘導体を合成することは困難である。本研究においては、天然物の誘導体合成を簡便化するヒドラゾン結合形成反応を利用したライブラリー合成法を、MraY阻害天然物に適用することで、新規抗菌薬リード候補となる誘導体を壮栄することを目指した。
研究結果：MraY阻害天然物として、ムレイドマイシンおよびカプラマイシンを選択し、天然物コアを合成し、ライブラリー合成およびその生物活性評価を行った。その結果、高活性であった誘導体について、再合成と生物活性評価を実施することで、高活性誘導体を確定した。具体的には、ライブラリー評価までは実施済みであった、ツニカマイシンおよびムレイドマイシンについて、高活性ヒドラゾン誘導体を３種および４種同定した。これらの誘導体のMraY阻害活性および抗菌活性は、ライブラリー評価時と同様であり、ライブラリーでの評価を再現していた。また、in vivo試験等のより高次の評価を見据えた際には、ヒドラゾン結合の潜在的な加水分解が懸念される。そこで、ヒドラゾンリンカー部分を安定な結合であるアミド結合へと置き換えた誘導体も合成した。また、これらの安定誘導体の生物活性を評価したところ、元の天然物よりも抗菌活性が向上あるいは抗菌スペクトルが変化した誘導体をそれぞれの天然物クラスで複数見いたすことができた。
またフラグメントは、本研究期間において拡充を進め、合計約260種のフラグメントを用意した。
|
