2023 Fiscal Year Annual Research Report
ペプチド性リガンドを用いた新規BCR-ABL分解誘導剤の開発
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22K20707
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
佐藤 和佳 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任研究員 (80967274)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Keywords | タンパク質分解 / SNIPER / PROTAC / 多価型ペプチドライブラリー法 / BCR-ABL |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、多価型ペプチドライブラリースクリーニング法を用いて、慢性骨髄性白血病（CML）の原因因子であるBCR-ABLに結合する多価型ペプチドリガンドを取得し、BCR-ABL を分解するSNIPER/PROTACを開発することを当初の目的としていた。しかしながら、リガンドの分子量が大きいことによる細胞膜透過性の低下が懸念されたため、低分子の新規BCR-ABL結合リガンドを取得することも本計画と並行して試みた。どちらのリガンドもキナーゼ阻害剤（TKI）とは異なる部位でBCR-ABLに結合し、これを分解するSNIPER/PROTAC化合物を開発する事を意図している。これまでに我々が開発したBCR-ABLを分解誘導するSNIPER(ABL)は、BCR-ABL結合リガンドに既存のCML治療薬であるキナーゼ阻害剤（TKI）を用いており、キナーゼドメインの遺伝子変異によりTKI耐性を獲得したBCR-ABLを分解誘導することができなかったためである。研究期間内には新規低分子リガンド探索で成果があった。TKI存在下でBCR-ABLに結合するリガンド候補化合物を低分子ライブラリーから複数種同定した。さらに、これらリガンドを導入したSNIPER/PROTACを合成し、BCR-ABL分解活性を評価した。その結果、TKI耐性変異型BCR-ABLの分解を顕著に誘導することを見出した。したがって、これらのキメラ化合物はTKI耐性を克服することが期待できる。現在、これらキメラ化合物のBCR-ABL結合部位を探索中である。今後、同様にしてTKIとは異なる部位に結合する多価型ペプチドを取得し、これを導入することでより効率よくBCR-ABLの分解を誘導するSNIPER/PROTACを開発できる可能性がある。
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