Development of a novel BCR-ABL degrader using peptide ligands

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 22K20707
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0801:Pharmaceutical sciences and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Sato Waka 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 特任研究員 (80967274)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Keywords: タンパク質分解 / SNIPER / PROTAC / 多価型ペプチドライブラリー法 / BCR-ABL

Outline of Final Research Achievements

In this study, we aimed to develop SNIPERs/PROTACs that induce degradation of BCR-ABL, a causative factor of chronic myeloid leukemia (CML). Initially, we tried to obtain multivalent peptide ligand that binds to BCR-ABL by using a multivalent peptide library screening. However, due to concern about cell membrane permeability, we also attempted to discover new low-molecular-weight ligands in parallel. As a result, we identified multiple candidate compounds that bind to different sites than tyrosine kinase inhibitors (TKIs), and develop SNIPERs/PROTACs using these compounds, which prominently induced the degradation of TKI-resistant BCR-ABL mutant.

Free Research Field

生化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでにCML治療薬として多くのTKIが開発されてきたが、キナーゼドメインの遺伝子変異による薬剤耐性株の出現が問題になっており、新たな作用機序をもつ治療薬の開発が望まれている。本研究で開発したSNIPER/PROTACはTKI耐性変異型BCR-ABLの分解を誘導したことから、これらキメラ化合物はTKI耐性を克服することが期待できる。今後同様にしてTKIとは異なる部位に結合する多価型ペプチドを取得し、これを導入することでより効率よくBCR-ABLの分解を誘導するSNIPER/PROTACを開発できる可能性がある。