2023 Fiscal Year Annual Research Report
心房細動に対するイソラムネチンの抑制効果と作用機序の解明
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22K20732
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| Research Institution | National Institute of Advanced Industrial Science and Technology |
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Principal Investigator |
青沼 和宏 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 材料・化学領域, 産総研特別研究員 (30965554)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Keywords | イソラムネチン / 心房細動 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
野生型マウス（♂、8週齢）を(1）コントロール群、（2）アンギオテンシンII投与群、（3）アンギオテンシンII＋イソラムネチン投与群の3群にランダムに振り分けた。アンギオテンシンII投与群、アンギオテンシンII＋イソラムネチン投与群は、アンギオテンシンII（1000ng/kg/分）を2週間投与し、アンギオテンシンII＋イソラムネチン投与群は、アンギオテンシンII投与開始1週間前にイソラムネチン（5mg/kg）を計3週間腹腔内投与した。その後、心臓組織を採取し、ウエスタンブロット法、RT-PCRを用いて分子経路探索、遺伝子発現の調査を行った。
心房細動の発生機序は少なくとも、電気生理学的特性の変化などによる電気的リモデリングと、炎症、線維化などによる構造的リモデリングの2つからなることが知られている。
電気的リモデリングにおいて、リン酸化酵素CaMKIIの酸化またはリン酸化によって誘発される、Ca2+放出チャネルRyR2のリン酸化が最も重要な分子経路の一つとされているが、我々の結果では、アンギオテンシンII投与群で酸化されたCaMKII（ox-CaMKII）の発現とリン酸化されたRyR2（p-RyR2）の発現が顕著に増加したが、イソラムネチン投与群では有意に発現が減少した。また構造的リモデリングにおいてMAPKは最も重要な分子経路の一つとされているが、我々の結果では、アンギオテンシンII投与群でMAPK経路において重要な分子であるERK、JNKのリン酸化が増加したが、イソラムネチン投与群ではリン酸化が抑制された。さらに、RT-PCRの実験では、炎症、線維化に関わる遺伝子Tgfb1、Col1a1の発現がアンギオテンシンIIで増加したが、イソラムネチンを投与することで減少した。
これらの結果から、イソラムネチンが電気的、構造的リモデリングを抑制する主な経路を明らかにすることができた。
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