Elucidation of new physiological functions in the central nervous system of VRK1

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22K20742
• Research Institution: Oita University
• Principal Investigator: 梅田 涼平 大分大学, 医学部, 助教 (90966300)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Keywords: VRK1 / zebrafish / 小頭症 / 運動機能異常 / 脳・神経 / 行動解析

Outline of Annual Research Achievements

VRK1はセリン/スレオニン蛋白質キナーゼの一種であり、ヒトにおいて小頭症や運動機能障害を特徴とする神経変性疾患の原因遺伝子の一つであることが報告されている。また、VRK1を欠損したマウスでは運動機能の異常や、神経細胞の脳内分布に異常を認めることが報告されている。しかしながら、VRK1が関与する小頭症や運動機能障害がどのような分子メカニズムにより引き起こされるかについては未だ解明されていない。本研究ではVRK1 を欠損させたゼブラフィッシュ（VRK1KO）を作製し解析を行った結果、VRK1KOにおいて成長の遅延および小頭症を認め、哺乳類の大脳に該当する領域である前脳において運動神経を含む神経細胞増殖の減少を認めた。さらに、前脳領域における神経細胞の微細構造を確認するために電子顕微鏡を用いた観察を実施したところ、核膜形成異常およびヘテロクロマチンの増加を認めた。行動解析においては、不安様行動の減少および、自発行動量の減少を認め、運動機能に関連する神経伝達物質であるドパミンについて解析したところ、VRK1KOにおいて脳内のドパミン含量の低下を認めた。以上より、神経細胞の核膜形成異常およびヘテロクロマチンが増加することにより運動神経を含む神経細胞の増殖が減少し、神経細胞の減少を引き起こす。これにより自発行動量の減少および不安様行動の異常を認める可能性を示した。これらの結果から、小頭症や運動機能障害を特徴とする神経変性疾患におけるVRK1が寄与する病態基盤の一部を解明し、創薬に繋がる可能性のある知見を見出した。

Research Products

• [Journal Article] Behavioral and neurological effects of Vrk1 deficiency in zebrafish (2023)
  • Author(s): Carrasco Apolinario Magdeline E.、Umeda Ryohei、Teranishi Hitoshi、Shan Mengting、Phurpa、Sebastian Wulan Apridita、Lai Shaohong、Shimizu Nobuyuki、Shiraishi Hiroshi、Shikano Kenshiro、Hikida Takatoshi、Hanada Toshikatsu、Ohta Keisuke、Hanada Reiko
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 675 Pages: 10～18
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.07.005
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Behavioral and neurological effects of Vrk1 deficiency in zebrafish (2024)
  • Author(s): Carrasco Apolinario ME, Umeda R, Teranishi H, Shan M, Phurpa, Sebastian WA, Lai S, Shimizu N, Shiraishi H, Shikano K, Hikida T, Hanada T, Ohta K, Hanada R
  • Organizer: 第101回日本生理学会大会
• [Presentation] Analysis of intracerebral neurotransmitter dynamics during antiepileptic drug administration in epilepsy model zebrafish. (2023)
  • Author(s): Umeda R, Okanari K, Teranishi H, Shikano K, Hanada R.
  • Organizer: 日本生理学会第100回記念大会
• [Presentation] Physiological functions of VRK1 in the central nervous system. (2023)
  • Author(s): Carrasco Apolinario ME, Umeda R, Shikano K, Teranishi H, Hanada R.
  • Organizer: 日本生理学会第100回記念大会
• [Presentation] Analysis of the physiological role of VRK1 in microcephaly. (2023)
  • Author(s): Carrasco Apolinario ME, Umeda R, Shikano K, Teranishi H, Hanada R.
  • Organizer: 第 46 回日本神経科学大会
• [Presentation] 神経変性疾患におけるVRK1の役割の解明 (2023)
  • Author(s): 梅田 涼平, Magdeline Elizabeth Carrasco Apolinario, 鹿野 健史朗, 寺西 仁志, 花田 礼子.
  • Organizer: 第74回西日本生理学会