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2023 Fiscal Year Annual Research Report

疲弊T細胞の幹細胞様メモリー化とがん治療への応用

Research Project

Project/Area Number 22K20778
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

安藤 眞  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60962222)

Project Period (FY) 2022-08-31 – 2024-03-31
KeywordsCAR T細胞療法 / がん免疫療法 / T細胞疲弊
Outline of Annual Research Achievements

Chimeric Antigen Receptor (CAR) T細胞療法は血液がんでは大きな成果が得られたが、T細胞内因性の障害に起因する治療効果の低下により、固形がんに対しては未だ十分な治療効果が認められてない。活性化されたCAR-T 細胞は持続的な刺激を受けて疲弊するため、 免疫記憶を確立することが難しい。一方、幹細胞様T細胞はメモリーT細胞による免疫記憶の根幹を担っており、生体内で強い増殖能力を示すことが知られている。CAR T細胞の幹細胞性の喪失や疲弊化は、固形癌を標的としたCAR T細胞療法の大きな障壁となっている。我々は、これらの課題を解決すべくCAR T細胞の疲弊化と幹細胞性に焦点を当て、ヒトCAR T細胞のリプログラミング法の開発に取り組んだ。本研究では、ヒトCAR T細胞は慢性抗原刺激によって、NR4A依存的な転写やエピジェネティクス制御を介して疲弊することを明らかとした。さらに、NR4Aの遺伝子欠損やドミナントネガティブNR4Aの遺伝子導入によって、疲弊抵抗性CAR T細胞を作製することに成功した。一方、我々が以前に開発した幹細胞様CAR T細胞誘導法の基礎的メカニズムについて調べた結果、ヒトCAR T細胞の幹細胞様プログラムはFOXO1によって制御されていることを明らかとした。上記のNR4A編集CAR T細胞およびFOXO1導入CAR T細胞は優れたミトコンドリア代謝を有しており、固形がんモデルマウスおいて強力な抗腫瘍効果を示した。以上より、疲弊化因子NR4Aの機能阻害および幹細胞様因子FOXO1の活性制御は、固形癌を標的としたCAR T細胞療法の開発戦略として極めて有望であると考えられる。

  • Research Products

    (3 results)

All 2024 2023

All Journal Article (2 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] NR4a1/2 deletion promotes accumulation of TCF1+ stem-like precursors of exhausted CD8+ T cells in the tumor microenvironment2024

    • Author(s)
      Srirat Tanakorn、Hayakawa Taeko、Mise-Omata Setsuko、Nakagawara Kensuke、Ando Makoto、Shichino Shigeyuki、Ito Minako、Yoshimura Akihiko
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 43 Pages: 113898~113898

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2024.113898

  • [Journal Article] SOCS3 deletion in effector T cells confers an anti-tumorigenic role of IL-6 to the pro-tumorigenic cytokine2023

    • Author(s)
      Mise-Omata Setsuko、Ando Makoto、Srirat Tanakorn、Nakagawara Kensuke、Hayakawa Taeko、Iizuka-Koga Mana、Nishimasu Hiroshi、Nureki Osamu、Ito Minako、Yoshimura Akihiko
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 42 Pages: 112940~112940

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112940

  • [Presentation] “CAR T cell rest”によるTSCM様CAR T細胞の誘導と固形がん治療への応用2023

    • Author(s)
      安藤 眞
    • Organizer
      第33回 Kyoto T Cell Conference

URL: 

Published: 2024-12-25  

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