Conversion of exhausted CAR T cells into stem-like CAR T cells to treat solid tumors

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 22K20778
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0803:Pathology, infection/immunology, and related fields
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: ANDO Makoto 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (60962222)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Keywords: CAR T細胞 / 疲弊T細胞 / ステムセルメモリーT細胞

Outline of Final Research Achievements

Loss of stemness and exhaustion of CAR T cells are major obstacles to CAR T cell therapy targeting solid tumors. We focused on the exhaustion and stemness in CAR T cells to address these issues and developed a method for reprogramming CAR T cells into stem-like CAR T cells. In this study, we found that gene transfer of dominant-negative NR4A enhanced the antitumor activity of CAR T cells. On the other hand, we found that the stem-like program of CAR T cells is regulated by FOXO1. In conclusion, inhibiting the function of the exhaustion factor NR4A and regulating the activity of the stem-like factor FOXO1 are promising strategies for the development of CAR T cell therapy targeting solid tumors.

Free Research Field

がん免疫

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

CAR T 細胞療法は抗癌剤耐性の白血病患者に対して強い治療効果を示し、期待されているT 細胞移入療法であるが、固形がん患者に対しては未だ十分な治療効果が認められていない。本研究では、今まで不明であったCAR T細胞の運命を左右する転写因子として、FOXO1を同定した。さらに、疲弊因子NR4Aの機能阻害および幹細胞性因子FOXO1の活性増加による抗腫瘍活性の増加には、ミトコンドリア代謝リプログラミングが重要であることが明らかとなった。これらを同時に調節できれば、より効果的なCAR T細胞療法として未だ達成されていない固形がんを標的としたCAR T細胞療法への応用も期待できる。