Investigation of kinase signaling related to early drug tolerance to molecular-targeted drugs and development of therapies to overcome the tolerance

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K20833
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 森本 健司 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00768806)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Keywords: 治療抵抗性 / KRAS-G12C変異 / 非小細胞肺癌

Outline of Annual Research Achievements

KRAS-G12C変異陽性肺癌の治療抵抗性に関わる蛋白：AXLを、siRNAライブラリーを使用することで見出した。複数のKRAS-G12Cへに陽性肺癌細胞株でAXLが重要であることを確認している。また、AXL阻害薬を使用し、KRAS-G12C阻害薬との併用効果を確認した。AXLが活性化する機構として、既報でAXLとの関連が示唆されているYAPに注目した。KRAS-G12C阻害薬投与により、YAPが活性化することやAXLのリガンドである、GAS6が増加することを確認し、YAP-GAS6を介したAXLシグナル活性化がKRAS-G12C阻害剤に対する初期治療抵抗性を誘導することを明らかにした。in Vivoモデルにおいて、KRAS-G12C阻害薬＋AXL阻害薬の併用による抗腫瘍効果が得られることを評価した。KRAS-G12C変異陽性肺癌細胞株にKRAS-G12C阻害薬を長期間暴露して、耐性株を作成し、耐性株でのAXLの影響を検討した。耐性株ではKRAS-G12C阻害薬による細胞増殖阻害効果が低下しており、AXL蛋白の発現が上昇していても、親株と比べてAXL阻害薬の併用効果が低下していた。
本研究によって、KRAS-G12C阻害薬の初期治療抵抗性に関わる蛋白が明らかになった。治療抵抗性に関わるAXLを初期から阻害することにより、KRAS-G12C阻害薬の治療効果を上昇させ、耐性化までの期間を遅らせることができる可能性がある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

KRAS-G12C変異陽性肺癌の治療抵抗性に関わる蛋白：AXLを、siRNAライブラリーを使用することで見出した。AXLを阻害する薬剤を使用し、KRAS-G12C阻害薬との併用効果を確認した。in Vivoモデルにおいても、KRAS-G12C阻害薬＋AXL阻害薬の併用による、抗腫瘍効果を確認している。KRAS-G12C阻害薬をKRAS-G12C変異陽性肺癌細胞株に長期間暴露して、耐性株を作成し、耐性株でのAXLの影響を検討した。耐性株ではAXL蛋白の発現が上昇していても、親株時と比べて、AXL阻害薬の併用効果が低下していることが明らかになった。

Strategy for Future Research Activity

これまでに得られた知見をまとめて、学会での報告を行う。
報告にあたり、不足していると考えられるデータの追加実験・検証を行う。
また、論文化を並行して行う。

Research Products

• [Funded Workshop] AACR annual meeting 2023 (2023)