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2022 Fiscal Year Research-status Report

Role of AIM2 inflammasome in atherosclerosis and its related diseases

Research Project

Project/Area Number 22K20864
Research InstitutionJichi Medical University

Principal Investigator

バータルジャフ・チントグトフ  自治医科大学, 医学部, ポスト・ドクター (70962744)

Project Period (FY) 2022-08-31 – 2024-03-31
KeywordsDNAセンサー / 炎症反応 / 心血管病
Outline of Annual Research Achievements

動脈硬化を基盤とする心血管病での無菌性炎症が、炎症と細胞死を制御するNLRP3インフラマソームを介して惹起されることが示されている。一方で最近、2本鎖(dsDNA)を認識して形成されるAIM2インフラマソームも無菌性炎症を惹起することが報告されているが、その心血管病態での役割や、NLRP3とAIM2の使い分けについては、未だ不明である。申請者はこれまで、AIM2欠損マウスを用いて急性腎障害でのAIM2インフラマソームの役割を解析し、AIM2インフラマソームが組織の修復や線維化、リモデリングの過程に重要な役割を果たしていることを報告した。本研究では、動脈硬化を含む心血管病でのAIM2インフラマソームの役割およびNLRP3インフラマソームとの役割の相違を解明することを目的に研究を行っている。動脈硬化での検討のため、動脈硬化モデルであるApoE欠損マウスとAIM2欠損マウスを交配させてAIM2/ApoEダブル欠損マウスを作成した。また、AIM2欠損マウスにCandida albicans培養上清(CAWS)投与によるマウス川崎病様血管炎モデルを作成して解析を行った。CAWSを投与したマウスでは、血中の2本鎖DNA量が増加しており、AIM2欠損マウスでは血管炎の発生率や線維化、マクロファージの浸潤が有意に抑制された。また、報告されているRNA-seqのデータベースを用いて解析を行い、ApoE欠損マウスの進行した動脈硬化病変においてAIM2発現がより増加していること、ヒト動脈硬化病変においても進行して不安定な動脈硬化プラークにおいてAIM2発現が増加していることが示された。これらのことから、動脈硬化を含む心血管病においてAIM2インフラマソームが重要な役割を果たしていることが明らかになり、AIM2が新たな治療標的となり得ることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ApoE/AIM2ダブル欠損マウスの繁殖にやや時間がかかっているが、CAWS血管炎モデルでの表現型や分子機序の解析は順調に進んでおり、新たな知見も得られていることから、概ね順調に進展していると判断した。

Strategy for Future Research Activity

動脈硬化の病変ステージにおけるAIM2の役割やNLRP3の役割との相違を解析するため、高コレステロール負荷したApoE欠損マウスの早期および進行病変について解析を行う。また、NLRP3/AIM2二重欠損マウスと薬剤誘導型AIM2欠損(AIM2f/f;R26CreER)マウスを作成して、さらなる解析を行う。さらに、マクロファージや心血管細胞を用いた細胞実験により、分子機序の解明を行う。一方、他の心血管病モデルをAIM2欠損マウスに作成することで、様々な心血管病でのAIM2インフラマソームの役割の解明を目指して研究を進めていく。

Causes of Carryover

動脈硬化モデルであるApoE欠損マウスとAIM2欠損マウスとの交配により、ApoE/AIM2ダブル欠損マウスを作成しているが、実験に使用できる十分なマウス数を得ることができず、十分な解析のために時間が必要であることから、次年度使用が生じている状況である。

  • Research Products

    (4 results)

All 2022 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] dsDNA-induced AIM2 pyroptosis halts aberrant inflammation during rhabdomyolysis-induced acute kidney injury2022

    • Author(s)
      Baatarjav Chintogtokh、Komada Takanori、Karasawa Tadayoshi、Yamada Naoya、Sampilvanjil Ariunaa、Matsumura Takayoshi、Takahashi Masafumi
    • Journal Title

      Cell Death & Differentiation

      Volume: 29 Pages: 2487~2502

    • DOI

      10.1038/s41418-022-01033-9

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cryo-sensitive aggregation triggers NLRP3 inflammasome assembly in cryopyrin-associated periodic syndrome2022

    • Author(s)
      Karasawa Tadayoshi、Komada Takanori、Yamada Naoya、Aizawa Emi、Mizushina Yoshiko、Watanabe Sachiko、Baatarjav Chintogtokh、Matsumura Takayoshi、Takahashi Masafumi
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 11 Pages: e75166

    • DOI

      10.7554/eLife.75166

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Double-stranded DNA-induced AIM2 pyroptosis limits excessive inflammation during rhabdomyolysis-induced acute kidney injury.2022

    • Author(s)
      Chintogtokh Baatarjav. Takanori Komada. Masafumi Takahashi
    • Organizer
      ASN(米国腎臓学会) Kidney Week 2022(国際学会)
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 自治医科大学 分子病態治療研究センター 炎症・免疫研究部

    • URL

      https://www.jichi.ac.jp/inflammation/

URL: 

Published: 2023-12-25  

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