心臓線維芽細胞のNLRP3インフラマソームが心臓の炎症を惹起する機序の解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22K20885
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 棚田 洋平 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (80958918)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Keywords: 心臓線維芽細胞 / 心不全 / NLRP3インフラマソーム / ミトコンドリアDNA

Outline of Annual Research Achievements

心臓の炎症は心不全の発症・増悪に関わる。心臓線維芽細胞のNLRP3遺伝子発現量が心不全発症の超急性期に上昇するため、「心臓線維芽細胞のNLRP3が心臓の炎症と心不全にいかに関わるか」を本研究のテーマとした。初年度は、心臓線維芽細胞特異的なNLRP3ノックアウトマウスの心不全モデルを用いて、NLRP3が心臓の炎症や心機能悪化を誘発するかを調べた。圧負荷心不全を惹起する大動脈縮窄術を少数のマウスに施行したところ、野生型と比べてNLRP3ノックアウトマウスでは心収縮能が改善し、心筋細胞の肥大化は抑制され、線維化も改善された。また、心臓組織内に集積する炎症細胞数も著明に減少していた。以上より、心不全の病態進行に心臓線維芽細胞のNLRP3が関わることが明らかとなった。続く年度は、心臓から単離した心臓線維芽細胞を培養し、NLRP3活性化の機序を解析した。共焦点顕微鏡の観察では、活性化シグナルでミトコンドリアが分裂し、ミトコンドリアDNAの放出が認められた。BAXとBAKの両タンパク質をsiRNAでノックダウンするとNLRP3の活性化は抑制された。また、BAK/BAX阻害薬でも同様に抑制された。つまり、心臓線維芽細胞ではミトコンドリアDNAがBAK/BAX依存的に放出されることで、NLRP3が活性化すると考えられる。今後は、同阻害薬を心不全モデルに用いて病態が改善するかを確認する予定である。