NLRP3 inflammasomes in cardiac fibroblasts induce cardiac inflammation in heart failure model

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 22K20885
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0902:General internal medicine and related fields
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Tanada Yohei 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (80958918)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Keywords: NLRP3インフラマソーム / 心臓線維芽細胞 / ミトコンドリア / ミトコンドリアDNA

Outline of Final Research Achievements

Cardiac inflammation is involved in the genesis of heart failure. We reported the increase of Nlrp3 RNA expression in cardiac fibroblasts in the acute phase of heart failure. We aim to show whether NLRP3 inflammasome in cardiac fibroblasts induces cardiac inflammation. Cardiac fibroblast-specific deletion of NLRP3 in mice attenuated cardiac dysfunction in response to pressure overload. In vitro, NLRP3 inflammasome activation induced mitochondrial fragmentation and the export of mitochondrial DNA in cardiac fibroblasts. Using siRNAs and a chemical inhibitor, we found that the export of mitochondrial DNA depends on BAK/BAX protein in mitochondria. We will use the chemical inhibitor in heart failure model mice in further study.

Free Research Field

心不全

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年の臨床試験で、心血管の炎症を標的にした抗IL-1b抗体の投与が良好な成績であったが、血中のサイトカインが標的のため、有害事象も発生する。そこで、炎症細胞を標的とした治療も模索されているが、長期投与の副作用が問題となる。一方、心臓線維芽細胞が標的の研究は線維化機構の解明が中心で、抗線維化薬の開発を重視している。本研究では「心不全発症の非常に早い時期に心臓線維芽細胞のNLRP3により惹起される炎症」を新たな治療標的とする。心不全発症早期のみが標的の場合、長期投与による副作用の発生リスクが減る可能性があり、患者負担が減少する。また、医療費削減にもつながると考えられる。