Treatment for cardiorenal syndrome focusing on receptor-binding factors in macrophages

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22K20890
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 鈴木 徹 横浜市立大学, 附属病院, 指導診療医 (40963442)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Keywords: 肥満症 / ATRAP / M2マクロファージ / TGF-β

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、「マクロファージにおけるATRAP発現調節異常が心腎連関症候群の発症・進展に関与し、マクロファージATRAP発現の制御により心腎連関症候群を克服できる」との仮説を検証するため、心腎連関モデル動物、ATRAP遺伝子改変動物およびヒト白血球検体などを用いて、心腎連関症候群におけるマクロファージでのATRAPの病態生理学的意義を解明し、ATRAPに着目した新規分子標的治療法の開発に向けた検討を行った。
野生型マウスに高脂肪食を与えて肥満にしたところ、肥満の初期段階で白血球中のATRAP発現が増加することが明らかとなった。骨髄ATRAP-KOキメラマウスを作成し、高脂肪食を与えたところ、骨髄野生型キメラマウスと比べて肥満が有意に抑制されてた。さらに、骨髄ATRAP-KOキメラマウスは骨髄野生型キメラマウスと比べて、内臓脂肪の減少、インスリン抵抗性の改善、脂肪組織の代謝環境の改善を認めた。脂肪組織をさらに詳細に調べたところ、ATRAP-KOキメラマウスの脂肪組織ではM2(CD206+)マクロファージが減少しており、関連するTGF-β経路も抑制されていた。さらに骨髄ATRAP-KOキメラマウスでの単球を調べたところ、M2マクロファージ極性の抑制に関与する遺伝子発現変化を認めており、骨髄ATRAP-KOキメラマウスでは、単球レベルでの遺伝子環境の変化が最終的に内臓脂肪の軽減などに寄与していると考えられた。本研究の結果から、免疫細胞ATRAPがM2マクロファージ－TGF-β軸を介して肥満病態の発症、進展に重要な役割を果たしており、免疫細胞ATRAPの発現制御は肥満症に対する新規治療標的となり得ることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Effects of a High-Protein Diet on Kidney Injury under Conditions of Non-CKD or CKD in Mice (2023)
  • Author(s): Tanaka Shohei、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Tsukamoto Shunichiro、Yamaji Takahiro、Urate Shingo、Suzuki Toru、Abe Eriko、Taguchi Shinya、Yamada Takayuki、Kobayashi Ryu、Kanaoka Tomohiko、Kamimura Daisuke、Kinguchi Sho、Takiguchi Masahito、Funakoshi Kengo、Yamashita Akio、Ishigami Tomoaki、Tamura Kouichi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 24 Pages: 7778～7778
  • DOI: 10.3390/ijms24097778
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Angiotensin II type 1 receptor-associated protein in immune cells: a possible key factor in the pathogenesis of visceral obesity (2023)
  • Author(s): Tsukamoto Shunichiro、Suzuki Toru、Wakui Hiromichi、Uehara Tatsuki、Ichikawa Juri、Okuda Hiroshi、Haruhara Kotaro、Azushima Kengo、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Hirota Keigo、Kinguchi Sho、Yamashita Akio、Tamura Tomohiko、Tamura Kouichi
  • Journal Title: Metabolism Volume: 149 Pages: 155706～155706
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2023.155706
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combination of sacubitril/valsartan and blockade of the PI3K pathway enhanced kidney protection in a mouse model of cardiorenal syndrome (2023)
  • Author(s): Tsukamoto Shunichiro、Wakui Hiromichi、Uehara Tatsuki、Shiba Yuka、Azushima Kengo、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Hirota Keigo、Urate Shingo、Suzuki Toru、Yamada Takayuki、Kinguchi Sho、Yamashita Akio、Tamura Kouichi
  • Journal Title: European Heart Journal Open Volume: 3 Pages: 1～13
  • DOI: 10.1093/ehjopen/oead098
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Angiotensin II type 1 receptor-associated protein deletion combined with angiotensin II stimulation accelerates the development of diabetic kidney disease in mice on a C57BL/6 strain (2023)
  • Author(s): Taguchi Shinya、Azushima Kengo、Yamaji Takahiro、Suzuki Toru、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Hirota Keigo、Tsukamoto Shunichiro、Morita Ryutaro、Kobayashi Ryu、Kinguchi Sho、Yamashita Akio、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi
  • Journal Title: Hypertension Research Volume: 47 Pages: 55～66
  • DOI: 10.1038/s41440-023-01496-4
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 強皮症関連肺動脈性肺高血圧症に対するセレキシパグ単剤治療 (2023)
  • Author(s): 鈴木徹, 松村賢治, 岩田究, 小村直弘、川浦範之, 小西正紹, 岩橋徳明, 石上友章, 菅野晃靖, 日比潔
  • Organizer: 第8回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
• [Presentation] 当院における運動負荷右心カテーテルの取り組みについて (2023)
  • Author(s): 鈴木徹, 松村賢治, 中島理恵, 岩田究, 小村直弘, 川浦範之, 小西正紹, 岩橋徳明, 石上友章, 菅野晃靖, 日比潔
  • Organizer: 第29回日本心臓リハビリテーション学会学術集会
• [Presentation] 腎尿細管RAS(renin-angiotensin system)の過剰活性化は尿細管M2マクロファージ発現を低下させ、糖尿病性糸球体障害を惹起する (2023)
  • Author(s): 鈴木徹, 春原浩太郎, 涌井広道, 小豆島健護, 小林竜, 金口翔, 坪井伸夫, 横尾隆, 田村功一
  • Organizer: 第45回日本高血圧学会総会
• [Presentation] エポプロステノール投与によるACTH単独欠損症に対してトレプロスチニルへの切り替えが有効であった1例 (2023)
  • Author(s): 片山響, 鈴木徹, 相澤広太郎, 宮川秀一, 峯岸慎太郎, 小村直弘, 川浦範之, 小西正紹,岩橋徳明, 石上友章, 菅野晃靖, 日比潔
  • Organizer: 第270回日本循環器学会関東甲信越地方会