2022 Fiscal Year Research-status Report
気道平滑筋の制御異常と気道過敏性を標的とした難治性喘息の新規治療開発
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22K20924
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
三木 春香 筑波大学, 医学医療系, 助教 (30789524)
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| Project Period (FY) |
2022-08-31 – 2024-03-31
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| Keywords | 喘息 / TNFSF14 / 気道過敏性 / 気道リモデリング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
気道平滑筋細胞（ASM）は気道収縮と気道過敏性に重要な役割を果たすと考えられているが、喘息における気道平滑筋制御、特に炎症性サイトカインを介した制御メカニズムは不明な点が多い。本研究は重症喘息患者の喀痰中で発現亢進が認められるサイトカインLIGHTに着目し、気道平滑筋に発現するLTβR受容体を介した平滑筋制御機構とその意義を明らかにすることを目的とした。
平滑筋特異的LTβR欠損マウスを用いてハウスダストにより誘導される慢性重症喘息モデルにおける気道過敏性、気道リモデリングと炎症細胞浸潤の評価を行う。またヒト由来プライマリー気道平滑筋細胞を用いてLIGHTによる気道平滑筋の活性化・収縮誘導シグナルを検討する。
1)平滑筋特異的LTβR欠損マウスは海外機関より移送を行った。これまでの解析により平滑筋特異的LTβR欠損マウスではハウスダスト誘導重症喘息モデルにおいて気道過敏性、気道リモデリングの改善が見られた。2)In vivoで野生型マウスへのリコンビナントLIGHTの気道投与により、気道周囲の平滑筋増生と気道抵抗の亢進が見られた。
3)ヒト気道平滑筋細胞に対するリコンビナントLIGHT刺激により、細胞肥大、過形成、収縮力の促進が見られた。4)LIGHTはLTβRを介してnon-canonical NFκBシグナルを誘導し、平滑筋のアクチン重合の促進と持続的なミオシンリン酸化を誘導した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平滑筋特異的LTβR欠損マウスを海外施設より移送した。ヒトプライマリー気道平滑筋細胞を用いてLIGHT-LTβRシグナルによる気道平滑筋細胞の収縮性亢進のメカニズムを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
平滑筋特異的LTβR欠損マウスを用いてハウスダスト誘導喘息モデルにおける気道過敏性、気道リモデンリングの詳細評価を行う。ヒト気道平滑筋細胞を用いたメカニズム解明と、マウスモデルにおけるLIGHT中和抗体投与による治療効果の確認を行う。
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[Journal Article] Lymphotoxin beta receptor signaling directly controls airway smooth muscle deregulation and asthmatic lung dysfunction2023
Author(s)
Miki H, Kiosses WB, Manresa MC, Gupta RK, Sethi GS, Herro R, Da Silva Antunes R, Dutta P, Miller M, Fung K, Chawla A, Dobaczewska K, Ay F, Broide DH, Tumanov AV, Croft M.
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Journal Title
Journal of Allergy and Clinical Immunology
Volume: 151
Pages: 976～990.e5
DOI
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