網羅的一塩基多型解析を基盤にした原発性アルドステロン症の発症機構の解析

2023 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 22K20929
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 馬場 隆太 広島大学, 病院(医), 助教 (00963696)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2025-03-31
• Keywords: 原発性アルドステロン症 / 一塩基多型 / 高血圧 / ゲノムワイド関連解析

Outline of Annual Research Achievements

原発性アルドステロン症は、高血圧の原因疾患の一つであり、高血圧全体の約10%を占めると言われている。その病態機序は不明な点が多く、特に発症に関わる遺伝的因子については十分に解明されていない。当教室で収集した臨床検体とバイオバンク・ジャパンが保有する対照検体を用いてゲノムワイド関連解析を実施し、さらにUKバイオバンク（英国）とFinnGen（フィンランド）のゲノムワイド関連解析と統合してメタ解析を行うことにより、原発性アルドステロン症の発症に関わる6つの遺伝子領域（WNT2B、HOTTIP、CYP11B1/2、LSP1、TBX3、RXFP2）の遺伝子多型を同定した。また、今回検出された遺伝子領域の一つであるRXFP2の遺伝子多型が副腎組織において、その発現量を上昇させることで原発性アルドステロン症の発症に関わる可能性があることを示した。
また、原発性アルドステロン症と冠動脈疾患、うっ血性心不全、脳卒中などの心血管疾患との関連が観察研究では報告されているが、ランダム化比較試験データが不足している。東アジア人とヨーロッパ人の原発性アルドステロン症と心血管疾患との因果関係を一塩基多型を変数とした解析を行い検証した。原発性アルドステロン症と有意に関連する遺伝子を同定し、それらを用いた解析により原発性アルドステロン症が冠動脈疾患、うっ血性心不全、脳卒中のリスクを増加させることが明らかになった。これらの所見は、将来の心血管イベントを予防するためには、PAの早期かつ積極的なスクリーニングが重要であることを示している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

前年度、原発性アルドステロン症の発症に関わる遺伝子領域を同定し、高血圧に関わる遺伝子領域の多くが原発性アルドステロン症由来である可能性があることを示した。これらの結果の立証のため、PAモデル細胞株を用いた機能解析、さらに動物モデルの利用による原発性アルドステロン症発症のシグナル等の同定を試みることとしていたが、PAモデル細胞・動物モデルが作製できておらず、検討できていない。

Strategy for Future Research Activity

上記で得た結果を立証するために、PAモデル細胞株を用いた機能解析を行う。さらに動物モデルの利用により、原発性アルドステロン症発症のシグナル等の同定を試みる。

Causes of Carryover

PAモデル細胞・動物モデルが作製できておらず、実験計画に遅れが生じているため、次年度の使用額が生じている。モデル細胞株・動物が作製でき次第、マルチオミックス解析、プロモーター解析、タンパク質局在解析など検証実験・機能解析を行う。

Research Products

• [Journal Article] Primary Aldosteronism and Risk of Cardiovascular Outcomes: Genome-Wide Association and Mendelian Randomization Study (2024)
  • Author(s): Kosuke Inoue, Tatsuhiko Naito, Ryosuke Fuji, Kyuto Sonehara, Kenichi Yamamoto, Ryuta Baba, Takaya Kodama, Yu Otagaki, Akira Okada, Haruya Ohno, Kiyotaka Itcho, Kazuhiro Kobuke, Noboru Hattori, Atsushi Goto, Tetsuo Nishikawa, Kenji Oki, Yukinori Okada
  • Journal Title: Journal of the American Heart Association Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed / Open Access