EGFRの脂質ラフト抑留機構を標的とした新たな頭頚部癌治療戦略の開発

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22K20997
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 劉 隣 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特定研究員 (10963697)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Keywords: CYLD / EGFR / 脂質ラフト / エンドサイトーシス / セツキシマブ

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、腫瘍抑制遺伝子である CYLD を基軸として EGFR の動態制御機構を解明し、有効な EGFR 標的治療戦略を開発することを目的とする。CYLD の発現を抑制すると、EGFR が脂質ラフトに拘束されることでエンドサイトーシスが阻害され、 CTX 耐性を示すことがわかった。さらにコレステロール除去によって脂質ラフトを崩壊させると、エンドサイトーシスの回復により CTX 耐性が克服された。そのため、CTX とコレステロール降下薬との併用は治療効果の改善に有用であると考えられる。しかし、CYLD がどのように脂質ラフトにおけるEGFRの動態を制御するのか、コレステロール降下薬の併用が CTX 感受性増強や耐性克服に有用かどうかはまだ明確でない。
申請者らは脂質ラフト上で CYLD と EGFR が共局在していることを明らかにしている。 CYLD の CAP-Gly1 ドメインはチューブリンや微小管の動態を制御していることが知られているため、脂質ラフトにおける CYLD の発現の有無が脂質ラフト上のチューブリンの動態に影響している可能性が考えられた。そこで、野生型や各ドメインを欠失した CYLD を発現させた HNSCC 細胞株を使用し、スクロース密度勾配超遠心分離法を用いて細胞成分を分画した。脂質ラフトは細胞膜と細胞質に多量に存在していることがわかり、 CYLD との結合している可能性が示唆された。しかし、 EGFR の検出にはまだ至っていないため引き続き解析を進める予定である。また、CYLD 発現を抑制した HNSCC 細胞株をマウスに移植し、各種コレステロール降下薬が CTX に及ぼす効果を生体で再現できるか検討中である。