2023 Fiscal Year Annual Research Report
JAK2/STAT経路を介した新規口蓋裂発症メカニズムの解明と治療薬の探索
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22K21036
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
吉田 尚起 大阪大学, 歯学部附属病院, 医員 (30965273)
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2022-08-31 – 2024-03-31
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| Keywords | JAK2/STAT経路 / 口蓋裂 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
JAK2/STAT経路の異常は様々な自己免疫疾患の原因となり、高IgE症候群では随伴症状として口蓋裂が報告されている。口蓋裂は二次口蓋の癒合不全により生じ、二次口蓋の癒合には口蓋突起の先端に存在するmedial edge epithelial cell (MEE細胞) が消失することが必要である。我々は先行研究でJAK2/STAT経路特異的阻害剤 (AG490) を用いて、JAK2/STAT経路の異常がMEE細胞の消失を阻害することで口蓋裂を発症することを明らかにした。しかし、JAK2/STAT経路の異常がMEE細胞にどのようなメカニズムで影響を及ぼしているのかは明らかにできていない。そこで本研究ではAG490投与の影響によるMEE細胞の遺伝子発現の変化を網羅的に解析し、AG490投与により生じる口蓋突起上皮の癒合不全を予防する化合物を探索することを目的とした。
昨年度はJAK2/STAT経路阻害を行った口蓋組織のMEE細胞からRNA採取し、RNA-seqを用いて網羅的に解析することでJAK2/STAT経路阻害によりMEE細胞において変動する分子を明らかにした。今年度はRNA-seqにより明らかになったJAK2/STAT経路阻害時のMEE細胞で起こる分子メカニズムから、JAK2/STAT経路阻害によるMEE細胞の消失阻害を正常化できる化合物を選定し、それらを口蓋突起上皮接触モデルを用いた器官培養において添加し、MEE細胞の組織学的解析を行うことで、JAK2/STAT経路阻害で生じる口蓋突起上皮の癒合不全を予防する薬剤を同定した。
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