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2022 Fiscal Year Research-status Report

CREBHによる小胞体恒常性維持機能を介した肝がん発症抑制機構の解明

Research Project

Project/Area Number 22K21200
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

齋藤 穂高  富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 研究員 (10963449)

Project Period (FY) 2022-08-31 – 2024-03-31
KeywordsCREBH / ER phagy / ER stress
Outline of Annual Research Achievements

肝臓では、過度なアルコール摂取や過食による栄養代謝異常が、アルコール脂肪肝や非アルコール脂肪肝を誘発する。慢性的な脂肪肝はさらに悪性化し、肝硬変を経て肝がんを発症する。栄養代謝異常による肝がん発症を抑制する新規肝がん抑制因子として、栄養代謝を制御する小胞体膜貫通型転写因子CREBHが見出されてきている。しかし、CREBHが高栄養条件下でどのように肝がん発症を抑制しているか、その詳細なメカニズムはほとんど理解されていない。本研究では、CREBHによる小胞体恒常性の維持機能に着目し、高栄養条件下における肝がん発症メカニズムを解明することを目的としている。
本年度は、CREBH KOマウスの肝臓を用いた網羅的解析により、小胞体の一部をオートファジーによって分解するERファジーのレセプター遺伝子発現が、CREBHノックアウトマウスの肝臓で減少することを見出した。続いて、ヒト肝培養細胞レベルで、CREBHによるERファジーレセプターの発現制御メカニズムの解明を試みた。その結果、栄養枯渇条件下で、CREBHの遺伝子発現を誘導するとERファジーレセプターの遺伝子発現が亢進すること、さらにCREBH遺伝子をsiRNAを用いてノックダウンするとERファジーレセプターの遺伝子発現が減弱することが確認できた。
続いて、ERファジーレセプターの遺伝子発現をCREBHが直接制御しているかを解析するため、プロモータ解析の準備を行った。現時点では、ERファジーレセプターのプロモーターを挿入したレポータープラスミドの作製中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウス肝臓及びヒト肝由来培養細胞レベルでも、CREBHの遺伝子発現抑制でERファジーのレセプター遺伝子発現減弱が確認でき、さらに来年度以降、培養細胞を用いて本研究を発展させるための基礎的な実験系の確立ができたため。

Strategy for Future Research Activity

本年度実施したCREBHのノックダウン実験に加え、プロモーター解析を実施することで、CREBHが直接ERファジーの発現を制御するか検討し、さらにイメージング解析を用いて、CREBHの遺伝子発現抑制により小胞体の分解が抑制されているか検討することで、CREBHによる小胞体恒常性維持機能について明らかにしていく。

  • Research Products

    (3 results)

All 2023 2022

All Journal Article (3 results)

  • [Journal Article] Increased angiotensin II coupled with decreased Adra1a expression enhances cardiac hypertrophy in pregnancy-associated hypertensive mice2023

    • Author(s)
      Kim Jun-Dal、Kwon Chulwon、Nakamura Kanako、Muromachi Naoto、Mori Haruka、Muroi Shin-ichi、Yamada Yasunari、Saito Hodaka、Nakagawa Yoshimi、Fukamizu Akiyoshi
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 299 Pages: 102964~102964

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2023.102964

  • [Journal Article] Hydroxylation site?specific and production-dependent effects of endogenous oxysterols on cholesterol homeostasis: Implications for SREBP-2 and LXR2023

    • Author(s)
      Saito Hodaka、Tachiura Wakana、Nishimura Mizuki、Shimizu Makoto、Sato Ryuichiro、Yamauchi Yoshio
    • Journal Title

      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 299 Pages: 102733~102733

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2022.102733

  • [Journal Article] Wogonin, a Compound in Scutellaria baicalensis, Activates ATF4?FGF21 Signaling in Mouse Hepatocyte AML12 Cells2022

    • Author(s)
      Yamada Yasunari、Saito Hodaka、Araki Masaya、Tsuchimoto Yuhei、Muroi Shin-ichi、Suzuki Kyohei、Toume Kazufumi、Kim Jun-Dal、Matsuzaka Takashi、Sone Hirohito、Shimano Hitoshi、Nakagawa Yoshimi
    • Journal Title

      Nutrients

      Volume: 14 Pages: 3920~3920

    • DOI

      10.3390/nu14193920

URL: 

Published: 2023-12-25  

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