構造異常タンパク質の細胞内動態制御機構とその病態生理的意義の解明

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21F21078
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 村田 茂穂 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20344070)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): LO MEGAN 東京大学, 薬学研究科(研究院), 外国人特別研究員
• Project Period (FY): 2021-07-28 – 2024-03-31
• Keywords: アグリソーム / プロテアソーム / 細胞内局在 / 栄養

Outline of Annual Research Achievements

昨年度まで、スクリーニングを行い、新規アグリソーム形成因子の候補として、FAF2と PLAAを同定したので、FAF2とPLAAがダイニン複合体との結合やアグリソーム形成にどのように関わるのかメカニズムについて解析を行ってきた。また、アグリソームに輸送されるものがどのようなタンパク質なのか、またそれらが運ばれるのが、オートファジー分解のためなのかなど、アグリソームの生理 機能についてわかっていないことが多い。アグリソーム形成の生理機能に迫るため、アグリソームに輸送されるタンパク質の同定を行った。p62-turboIDによってビオチン化ラベルしたものを質量分析器により 解析することで、アグリソーム局在化タンパク質候補を網羅的に同定することに成功した。 しかし、その後、生理的機能に迫る解析が難航しており、研究分担者の滞在期間の期限も迫っているため、研究内容の大幅な変更を行うこととした。栄養状態によりプロテアソーム機能が大きく変化することを我々は見出していたが、その動態に関与する分子をcandidate approachにより複数同定することに成功した。さらに、この分子そのものは栄養状態依存的にプロテアソームによる分解制御を受けており、当該分子の細胞内存在量がプロテアソームの細胞内局在を規定している可能性を示唆する結果を得ることが出来た。当該分子はヘテロ2量体を形成すること、栄養シグナル依存的にリン酸化制御を受けること、プロテアソームに直接会合すること等、分子メカニズムに迫る大きな手がかりを得ることが出来た。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初設定した研究方針による進行が難航していたため、大きく方針を変換した結果、プロテアソームの細胞内局在制御の分子メカニズムに迫る大きな手がかりを複数得ることが出来た。

Strategy for Future Research Activity

2022年度に得た分子メカニズムを手がかりに、より詳細なプロテアソーム局在制御機構、さらにはなぜ栄養状態によってプロテアソームが細胞内局在を変えなければならないのか、その生理的意義の解明に挑む。