構造異常タンパク質の細胞内動態制御機構とその病態生理的意義の解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22KF0068
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 村田 茂穂 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20344070)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): LO MEGAN 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 外国人特別研究員
• Project Period (FY): 2023-03-08 – 2024-03-31
• Keywords: プロテアソーム / 細胞内局在 / mTOR

Outline of Annual Research Achievements

ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)は、真核細胞における主要なタンパク質分解機構である。UPSの機能が低下すると、分解されなかったユビ キチン化タンパク質は、中心体周辺に運ばれ、アグリソームと呼ばれる構造に蓄積する。アグリソーム形成はp62がユビキチン化タンパク質を 集め、HDAC6がユビキチン鎖を認識し、これらをダイニン複合体が微小管依存的に中心体周辺へ輸送すると考えられている。これまでの研究では、従来の報告とは異なり、HDAC6のノックダウンではユビキチン陽性のアグリソーム形成抑制効果 は非常に弱かっ た 。ユビキチン化タンパク質の局在を指標としたスクリーニングを行い、新規アグリソーム形成因子の候補として、FAF2とPLAAを同定し、それらの分子メカニズムを探索した。
凝集タンパク質の細胞内局在を観察する過程で、プロテアソームの局在が栄養環境によって大きく変動することを見出した。そのメカニズム解明する過程で、プロテアソームの細胞内局在がmTORシグナルに依存して変動することを明らかにした。さらに最近プロテアソームを核内へ輸送する分子として同定されたAkirinという分子が、mTORシグナル依存性にタンパク量を変動させること、プロテアソーム依存性分解がその変動に関与していることを明らかにした。プロテアソームの核局在は核タンパク質分解に必要であり、局在制御は細胞 生物学的に極めて重要な課題であり、メカニズム解明に取り組む。