2023 Fiscal Year Annual Research Report
リン脂質合成輸送阻害剤を用いたオルガネラ間リン脂質輸送機構の解明
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22KJ0330
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
椎野 浩也 山形大学, 大学院理工学研究科, 特別研究員(DC2)
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2023-03-08 – 2024-03-31
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| Keywords | リン脂質合成酵素阻害剤 / PCiB / リン脂質 / ミトコンドリア / ホスファチジルコリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
真核細胞内には脂質二重膜で囲まれたオルガネラが発達している。オルガネラが正常に機能するためには，オルガネラ膜の主成分であるリン脂質が，そのオルガネラ膜にとって適切な組成で維持されることが重要である。しかし，オルガネラ膜に最も多く存在するリン脂質PCやその前駆体となるPEなどの輸送因子は明らかになっておらず，オルガネラ間リン脂質合成輸送機構には依然として不明な点が多い。このような基礎的な問題が未解決である原因として，リン脂質の細胞内動態を解析する手法が乏しいことが挙げられる。そこで本研究では，リン脂質代謝を特異的に阻害する化合物を開発することで，リン脂質の細胞内輸送機構やリン脂質が持つ生理的意義の解明を目指した。阻害剤を用いてリン脂質合成や輸送を急激に阻害することができれば，遺伝子欠損細胞の環境適応の影響を抑えた解析が可能になると期待される。まず，酵母を用いた化学遺伝学的スクリーニング系を開発し，ホスファチジルコリン（PC）の生合成を阻害できる低分子化合物を単離しPCiB-1，2，3，4と命名した。PCiB-1，2，3，4を用いて遺伝学的および生化学的解析を行ったところ，PCiB-2，3，4はCho2のPEメチル化活性を阻害し，PCiB-1はミトコンドリアからERへのPE輸送ステップを阻害することが示唆された。また，PCiB化合物で処理した酵母細胞ではミトコンドリアが著しく断片化することを見出した。これらの結果から，PCがミトコンドリア分裂を制御する生理機能を持つこと明らかにした。この研究成果は，これまで解析することが困難だったリン脂質代謝機構の解明に大きく貢献できるものである。特に，本研究で得られたPCiB化合物は、酵母における初めてのPC生合成阻害剤であり、PCの生理的役割やミトコンドリア形態形成のメカニズムを解析する研究ツールとして利用できる可能性がある。
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