2022 Fiscal Year Annual Research Report
分子モーターの適応進化機構の理論的解明とそれを応用した高機能化デザイン
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21J00021
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
久保 進太郎 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2024-03-31
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| Keywords | キネシン / ダイニン / 分子動力学計算 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ダイニンの微小管上での挙動について、分子動力学計算を用いてシミュレーションを行い、その特徴的な運動をアミノ酸粒度で明らかにした。キネシンのモータードメイン単体がアミノ酸数５００程度なのに対して、３０００以上のサイズを持つダイニンの運動機構を先に計算したことによって、残された時間でキネシンの運動を計算することが容易となった。
微小管の全てを一気に扱うのは計算コストの観点から困難なため、計算にはアルファーベータチューブリンダイマーを4組、それを４列ぶん配置した微小管シートをモデリングし、計算を実行した。ダイニンの運動にはダイニン単体の構造変化はもちろん、ダイニン間の相互作用や、ダイニンと微小管の間の相互作用も重要な影響を及ぼすことが容易に考えられる。そこで、微小管の表面に幾つかの翻訳後修飾をマッピングし、その影響についても確認した。
さらに、高機能化デザインに向けて、当初の予定では重要だと思われる残基に点変異をアミノ酸の種類全てについて行う理論的なスクリーニングを用いて取り組む予定だった。もちろん、これは引き続き実行予定ではあるが、並行して分子モーターの高機能化を目的としたニューラルネットワークの作成にも取り組み始めている。この取り組みにより実現されるエージェントはダイニンやキネシンといった歩行運動を行う分子モーターだけでなく、FoF1 ATPaseやヘリケース、RNAポリメラーゼといったさまざまな分子モーターへの適用可能性を秘めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
やはり、キリンのキネシン構造が手元にないため、想定よりも進捗は遅れている。だが、キネシンよりも巨大なため計算コストの高いダイニンの運動について既に計算系が確立された点、そして、本来最も時間がかかると思われていた点変異の網羅的なスクリーニングをニューラルネットワークを用いて簡単化する取り組みを進めていることで、当初の予定よりも最終的には価値のある結果が得られることが期待される。
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| Strategy for Future Research Activity |
キリンのキネシン構造が獲得され次第、キネシンの分子動力学計算を行う。マウスのキネシンとキリンのキネシンの分子内機構の確認にはGROMACSを用いた全原子計算を行う。また、微小管上での歩行運動解析にはCafeMolを用いた粗視化分子動力学計算を行う。
並行して、分子モーターの高機能化デザインを目的としたエージェントを有するニューラルネットワークの開発も進めていく。
ダイニンについては、微小管との接触部位に関連した研究は既に行ったので、次にモータードメインの加水分解反応を促進するような分子内機構に影響を及ぼす点変異の捜索、及び、その点変異導入後の構造を用いた分子動力学計算を行う。
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