2023 Fiscal Year Annual Research Report
γ-アミノ酸やδ-アミノ酸を含有する特殊環状ペプチドスクリーニング法の開発
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22KJ0868
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
三浦 敬 東京大学, 理学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| Keywords | ペプチド / 特殊環状ペプチド / 非天然アミノ酸 / 翻訳 / γ-アミノ酸 / 阻害剤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬剤候補ペプチドの探索において、構造多様性に富むペプチドライブラリを構築し、ハイスループットスクリーニングへと適用することが有効である。ペプチド鎖に非天然アミノ酸のγ-アミノ酸等を導入することで、タンパク質性アミノ酸のみからなるペプチドには見られない特殊な二次構造を誘起させることが可能であり、薬剤として必要なペプチダーゼ耐性や細胞膜透過性への寄与が期待される。中でも、γ-アミノ酸に加えてD-アミノ酸やβ-アミノ酸といった非天然アミノ酸を複数導入したペプチド（L-α/D-α/β/γ-ハイブリッドペプチド）は、ペプチダーゼ耐性のさらなる向上が期待される。そのうえ、L-α/D-α/β/γ-ハイブリッドペプチドライブラリは従来までのペプチドライブラリには成しえない構造多様性を持つことから、さらなる標的結合能や標的特異性の向上が期待される。昨年度までに最適化した翻訳系を用いて、本年度はL-α/D-α/β/γ-ハイブリッドペプチドライブラリを新規に作成し、RaPIDディスプレイによるスクリーニングを遂行した。
細胞膜受容体IFNGR1に対するスクリーニングの結果、標的結合能がナノモーラーレベルのL-α/D-α/β/γ-ハイブリッドペプチドが複数得られた。また、これらのペプチドはin vitroでIFNGR1/IFN-γタンパク質間相互作用を阻害すること確認された。さらに、含まれるγ-アミノ酸、D-アミノ酸、およびβ-アミノ酸はペプチダーゼ耐性や阻害活性に大きく寄与することが示された。したがって、本研究はペプチドスクリーニングにおける探索可能なケミカルスペースの拡大に貢献したうえに、構築された本ライブラリは今後多くの標的への応用が期待される。
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[Journal Article] Cyclic β2,3-amino acids improve the serum stability of macrocyclic peptide inhibitors targeting the SARS-CoV-2 main protease2024
Author(s)
Takashi Miura, Tika Malla, Lennart Brewitz, Anthony Tumber, Eidarus Salah, Kang Ju Lee, Naohiro Terasaka, David Owen, Claire Strain-Damerell, Petra Lukacik, Martin Walsh, Akane Kawamura, Christopher Schofield, Takayuki Katoh, Hiroaki Suga
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Journal Title
Bulletin of the Chemical Society of Japan
Volume: 97
Pages: uoae018
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] In vitro selection of macrocyclic peptide inhibitors containing cyclic γ2,4-amino acids targeting the SARS-CoV-2 main protease2023
Author(s)
Takashi Miura, Tika Malla, David Owen, Anthony Tumber, Lennart Brewitz, Michael McDonough, Eidarus Salah, Naohiro Terasaka, Takayuki Katoh, Petra Lukacik, Claire Strain-Damerell, Halina Mikolajek, Martin Walsh, Akane Kawamura, Christopher Schofield, Hiroaki Suga
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Journal Title
Nature Chemistry
Volume: 15
Pages: 998～1005
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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