2023 Fiscal Year Annual Research Report
TFPI-PAR-2経路の腎糸球体恒常性維持機構の解明
| Project/Area Number |
22KJ0882
|
|---|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
小川(飯尾) 亜樹 東京大学, 農学生命科学研究科, 特別研究員(PD)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2023-03-08 – 2024-03-31
|
| Keywords | タコ足細胞 / 蛋白尿 / PAR-2 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
●全身性およびタコ足細胞特異的ノックアウトマウスを用いた検討
2022年度は全身性Protease-activated receptor-2 (PAR-2)ノックアウトマウスでの表現型を解析し、腎障害におけるPAR-2の役割を検討した。その結果、PAR-2 ノックアウトマウスでは炎症の軽減と細胞分裂関連遺伝子の発現上昇によって糸球体障害が軽減することを明らかにした。また、これらの遺伝子発現変化が糸球体構成細胞のうちタコ足細胞に由来するとの結果を得た。そのため、2023年度はタコ足細胞特異的PAR-2ノックアウトマウスを作成し検討を行った。作製に成功したポドサイト特異的PAR-2ノックアウトマウスにLPS腎症を惹起したところ、全身性PAR-2KOマウスと同様に蛋白尿の軽減が認められた。
●糸球体障害軽減メカニズムの探索
PAR-2ノックアウトによる糸球体障害軽減のメカニズムを探索するため、野生型およびPAR-2ノックアウトマウスに糸球体障害を惹起した際の遺伝子発現を網羅的に解析した。その結果蛋白尿惹起時に、糸球体で大規模なグアノシン三リン酸（GTP）の分解が生じている可能性が明らかとなった。さらに、蛋白尿モデルマウスで老化マーカーが著しく発現上昇することが明らかとなった。腎トランスクリプトームデータベースであるNephroseqを用いて解析したところ、人の症例でも重度蛋白尿発症時にp21発現が上昇することが明らかとなった。これらの現象を追求するため米シンシナティ大学に留学し研究を行った。蛋白尿惹起時にポドサイトの細胞骨格が変化することに着目し、細胞骨格制御に重要なsmall GTPaseに焦点を当てた実験を行った。その結果、GTP合成酵素の細胞辺縁への局在およびGTPの局所合成がsmallGTPaseを活性化し、細胞骨格のリモデリングや遊走能に影響を与える可能性が示された。
|
-
-
-
-
[Presentation] Fueling the Way-The Role of Localized GTP Synthesis in Renal Cell Carcinoma Metastasis2024
Author(s)
Aki Ogawa-Iio,Ryo Kamata,Hirofumi Yoshino,Kara Wolfe,Satoshi Kofuji,Harri Harma,Kari Kopra,Titta Yli-Hollo,Osamu Ogawa,Eijiro Nakamura,Takeshi Kobayashi,Satoshi Ogasawara,Takeshi Murata,Koh Takeuchi,Toshiya Senda,Tomoyoshi Soga,Akiyoshi Hirayama,Laura M Machesky,Atsuo T Sasaki
Organizer
Keystone Symposia (Tumor Metabolism)
Int'l Joint Research
-
