アザ-ベンジル酸転位反応を基盤としたパクタマイシンの合成研究

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22J21929
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Tokyo University of Agriculture and Technology
• Principal Investigator: 的羽 泰世 東京農工大学, 大学院工学府, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2022-04-22 – 2025-03-31
• Keywords: アザ-ベンジル酸転位反応 / パクタマイシン / 全合成

Outline of Annual Research Achievements

【研究目的】　パクタマイシンは放線菌より単離された天然物であり、マラリアに対する強力な抗原虫活性を有することから新規マラリア薬シードとして期待されている。本研究では、パクタマシンの母骨格である全ての炭素原子が酸素または窒素で官能基化されたシクロペンタン環を、全ての官能基を導入した6員環化合物に対するアザ-ベンジル酸転位反応により5員環へと環縮小することで構築することを計画した。
【研究結果】　アザ-ベンジル酸転位反応は当研究室で見出された反応でありその一般性は確認されていない。そこで、アザ-ベンジル酸転位反応の基質としてパクタマイシンのC４、５位の相当する酸素官能基を有するモデルシクロヘキサジオンを合成し、アザ-ベンジル酸転位反応の検討を行うこととした。モデルシクロヘキサジオンはフェノールの脱芳香族化反応により得られたジエノンの酸素官能基化によって合成することができた。得られたシクロヘキサジオンを用いて、アザ-ベンジル酸転位反応の検討を行った。その結果、メタノール中アンモニアを作用させ８０度へと加熱することで、アザ-ベンジル酸転位反応が進行し、C1位第三級アミノ基を含むシクロペンタン環が構築されることを見出した。これにより、パクタマイシンのC１、４、５位に相当する置換基を有するシクロペンタン環の合成に成功した。現在、C２、３位の窒素官能基を有するシクロヘキサジオンを合成し、アザ-ベンジル酸転位反応を行うべく、フェノールの脱芳香族化反応により得られたジエノンの窒素官能基化を検討している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度は、モデルシクロヘキサジオンに対するアザ-ベンジル酸転位反応によりパクタマイシンのC１、４、５位に相当する置換基を有するシクロペンタン環の合成できることを確認した。現在、全ての官能基を有するシクロヘキサジオンを用いてアザ-ベンジル酸転位反応を行うべく、残るC２、３位の窒素官能基の導入を検討している。しかし、ジエノンの窒素官能基化の際、予期せぬ副反応が進行し、目的の官能基化が進行しないことが判明した。C２、３位窒素官能基の導入は本年度中に行う計画であったためやや遅れていると評価した。

Strategy for Future Research Activity

今後は、全ての官能基を有するシクロヘキサジオンを用いてアザ-ベンジル酸転位反応を行い、パクタマイシンの母骨格を構築するべく検討を行う。
引き続き、C２、３位窒素官能基化を検討する。C２、３位窒素官能基化の際、副反応が進行することが問題となっている。副反応の解析の結果から、直接的な窒素官能基化は困難であると考えられる。そこで、酸素官能基化を経由して窒素官能基化を行うことで副反応を回避することを計画している。