2022 Fiscal Year Annual Research Report
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21J20172
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
橋内 咲実 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC1)
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2021-04-28 – 2024-03-31
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| Keywords | 迷走神経 / 臓器連関 / 糖代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
迷走神経は膵内分泌を制御するが、その詳細なメカニズムや役割は明らかでない。本研究では、薬剤投与により迷走神経活動制御が可能なマウスを作出し、健常及び肥満における迷走神経性膵内分泌制御について検討した。
健常において、迷走神経を不活性化すると、インスリン分泌が抑制され、グルカゴン分泌が上昇した。迷走神経活性化では、インスリン・グルカゴン分泌ともに促進した。迷走神経活性化によるインスリン・グルカゴン分泌促進は、アセチルコリン(Ach) 作用阻害により消失した。このことは、迷走神経による膵内分泌制御にコリン作動性が重要であることが示唆された。
次に、肥満病態における迷走神経性膵内分泌制御について検討した。肥満病態において、迷走神経を不活性化すると、インスリン分泌が低下し、グルカゴン分泌は促進した。しかし、活性化では、グルカゴン分泌は促進したが、インスリン分泌の障害を認めた。そこで、健常及び肥満マウスの膵島において、Achの分解酵素である、アセチルコリンエステラーゼ (AchE) の役割の検討を行った。in situ ハイブリダイゼーションでは、インスリン陽性細胞領域におけるAche陽性細胞の有意な増加を認めた。単離膵島を用いた遺伝子発現解析でも、肥満でAcheが上昇していた。さらに、肥満マウスにおいて障害された迷走神経性インスリン分泌誘導は、AchE阻害剤の投与により回復した。
本研究において、迷走神経性インスリン分泌制御が肥満病態で障害されることを見出した。肥満における障害メカニズムとして、肥満での膵島AchEの増加が重要であることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、DREADD技術を用いて作出した、迷走神経操作マウスを用いて、迷走神経による糖代謝制御の検討を行ってきた。健常状態においては、迷走神経不活性化により、インスリン分泌低下とグルカゴン分泌促進が認められ、血糖値が上昇した。迷走神経活性化では、インスリン・グルカゴン分泌が上昇し、血糖値も上昇した。この迷走神経活性化による血糖値の上昇は、グルカゴン欠損により消失することを確認した。また、迷走神経活性化による、インスリン・グルカゴン分泌促進は、アセチルコリン作用阻害により、消失した。このことは、迷走神経性膵内分泌制御にアセチルコリン作用が重要であることを示唆した。また、高脂肪食負荷により、迷走神経操作マウスの肥満病態モデルを作成した。肥満病態では、迷走神経不活性化により、インスリン・グルカゴン分泌が共に低下し、血糖値が上昇した。しかし、迷走神経活性化においては、グルカゴン分泌は上昇したが、インスリン分泌促進が消失し、対照群と比し、低下を示した。肥満病態における迷走神経性インスリン分泌のメカニズムを解明するため、肥満膵島における、アセチルコリン分解酵素である、アセチルコリンエステラーゼ (AchE）について検討した。膵組織in situ ハイブリダイゼーションでは、肥満膵島において、健常と比し、膵β細胞領域でAcheが増加していた。単離膵島を用いた解析においても、肥満によりAche遺伝子発現の増加が認められた。さらに、迷走神経を活性化させた肥満マウスに対し、AchE阻害剤を投与すると、迷走神経性インスリン分泌促進が回復した。
以上のことより、肥満では、迷走神経性膵インスリン制御が障害されることを見出した、また、その障害メカニズムとして、肥満での膵島AchEの増加が重要であることを明らかにした。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究では、これまでに、DREADD技術を用いて作出した迷走神経操作マウスの解析により、迷走神経性の糖代謝制御について検討を行ってきた。昨年度では、当該マウスへの高脂肪食負荷により、肥満病態における迷走神経性膵インスリン分泌障害メカニズムについて明らかにした。今後の研究の方針として、肥満病態における、迷走神経性インスリン制御の役割・意義を明らかにし、論文投稿を行う予定である。
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