2022 Fiscal Year Annual Research Report
Propagation of a-synuclein in Parkinson's disease progress
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21J23483
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
洪 斌 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2024-03-31
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| Keywords | alpha-synuclein / pre-formed fibril / parkinson’s disease / senescence / autophagy |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では老化グリアにおける異常蛋白質クリアランス能の低下に着目し、加齢と共にパーキンソン病を発症し易くなるメカニズムを検討し、新規治療のための基盤を構築する。この目的を達成するために，in vivoとin vitroでの実験を設ける。in vivoでは高齢マウスはパーキンソン病に関わる異常蛋白質を クリアする能力が低下していた事を明らかにした上、加齢と共に脳内に増えていく老化したグリアがin vitroで再現され、老化したグリアにお ける異常蛋白質クリアする能力に関わるautophagy能が低下している事が分かった。そして細胞における異常蛋白質をクリアランスするための経路は主にオートファジー経路とプロテアソーム経路があるため、本研究で用いている培養細胞モデルにおいてオートファジー経路とプロテアソーム経路の阻害剤をそれぞれに添加する事で、グリア細胞における異常蛋白質のクリアランス経路はどれが主に担っている事を検討した。その経路に特徴的な分子の動態を検討する事で、老化グリア細胞において異常蛋白質をクリアランスする経路が支障しているか否か確認を行った。その結果：1.In vitroグリア細胞において主にα-synuclein fibrilのクリアランスを担っている経路がオートファジーである。2.In vitro 老化グリア細胞においてオートファジー経路が支障している。3.In vitro 老化グリア細胞においてオートファージックフラックスが低下している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在までの研究進捗において、当初の研究計画においては、老齢マウスにおけるα-synucleinの伝播を検討する事でパーキンソン病病態の解明を目指していた。しかしながら、伝播する先としてよく知られている中脳黒質においてもシグナルが見出せなかった。したがって、研究テーマの計画に若干の修正が必要となった。一方で、α-synuclein fibrilをインジェクションしたマウス線条体において、老齢マウスの方はα-synucleinのシグナルが3か月以上残存したままであるが、若齢マウスではα-synucleinのシグナルが非常に早期で消失していることが示された。そして、α-synucleinのクリアランスを担うグリア細胞の役割について、パーキンソン病の発症メカニズムの観点から注目が集まっている。特に老化を示すグリア細胞とパーキンソン病の病態発症との関連性が徐々に明らかになりつつある。本研究において、老化グリアにおける異常凝集した蛋白質のクリアランス能の低下に着目した。今までの研究結果から、老化グリアにおけるα-synucleinのクリアランス能が低下することが示されている。そのクリアランス能の低下の起因を検討した。まず、細胞における異常蛋白質をクリアランスするための経路は主にオートファジー経路とプロテアソーム経路があるため、本研究で用いている培養細胞モデルにおいてオートファジー経路とプロテアソーム経路の阻害剤をそれぞれに添加する事で、グリア細胞における異常蛋白質のクリアランス経路はどれが主に担っている事を検討した。そして、その経路に特徴的な分子の動態を検討する事で、老化グリア細胞において異常蛋白質をクリアランスする経路が支障しているか否か確認を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の結果を基にして、老化したグリアにおけるautophagyを活性化する事で、a-synuclein fibrilがin vivoとin vitroでより早くクリアされるか否か確認を行う。具体的に言って、in vivoでは高齢マウスにautophagyを活性化する薬剤Rapamycinを投入する 事でa-synuclein fibrilがより早くクリアされるのを確認する。そして、in vitroでは老化したグリアの培地にもRapamycinを加えてより早くa -synuclein fibrilがクリアされるか否か確認をする。 これらの結果を基にして、autophagyのアクティビティに関わる分子の中に、老化により変わっていた分子をより細かく調べる事でautophagyに 障害する分子を絞り込んでいく。その結果は高齢者のパーキンソン病の新たな診療ターゲットにより近づいていく。以上から得られた結果を取 りまとめ学会発表を行う。
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