2022 Fiscal Year Annual Research Report
非定型リピート翻訳を標的とした前頭側頭葉変性症に対する新規治療法の探索
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22J12248
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
後藤 志帆 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2022-04-22 – 2024-03-31
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| Keywords | 前頭側頭葉変性症 / FTLD / ALS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
C9orf72遺伝子の非翻訳領域におけるGGGGCCリピート異常伸長変異は前頭側頭葉変性症(FTLD)と筋萎縮性側索硬化症(ALS)の共通の遺伝的原因の１つである。このリピート配列がRAN翻訳と呼ばれる非典型的な翻訳により病態に関与するとされているDPRタンパク質に翻訳される。代表者はRAN翻訳の詳細なメカニズムを解明することでC9- FTLD/ALSの新規治療法の開発につなげたいと考えている。
これまでに人工的リピート発現細胞モデルを用いてRAN翻訳の新規翻訳調整因子を同定した。当該因子のノックダウンはDPRタンパク質の１種であるpoly-GAの発現を減少させることを既に明らかにした。2022年度中は、より本来の病態に近い状態でのRAN翻訳への影響を検証するためC9- FTLD/ALS疾患由来iPS細胞から神経細胞の作出を完了した。現在この神経細胞における当該因子のDPR発現量への影響を様々な手法を用いて検証している。
またこれまでに得た研究成果について2つの国際学会(ISFTD2022, ADPD2023)と２つの国内学会（第41回日本認知症学会、第65回日本神経化学会大会）で発表した。現在この研究に関してまとめた論文の執筆中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は前頭側頭葉変性症及び筋萎縮性側索硬化症の原因の一つであるC9orf72遺伝子のGGGGCCリピート異常伸長変異における非典型的な翻訳（RAN翻訳）のメカニズムを明らかにすること目的にしている。RAN翻訳により翻訳されるDPRタンパクが毒性を持つとされているとされているため、RAN翻訳を調整しDPRの発現量を減らすことができれば、新規治療法の開発につながると考えている。代表者はこれまでに人工リピート発現細胞モデルを用いてRAN翻訳を調整する新規因子の同定に成功している。より本来の病態に近い条件での検討を行うため、研究計画通りC9orf72遺伝子変保持者由来のiPS細胞から神経細胞の作出に成功した。現在この細胞を用いた実験に取り掛かっている。
またこれまでに得た知見について２つの国内学会及び２つの国際学会でポスター発表を行った。現在本研究に関する論文も執筆中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究で代表者が既に同定している新規RAN翻訳調整因子について、より実際の病態に近い状況下での働きを検証するため、C9-FTLD/ALS患者由来のiPS細胞から作出した神経細胞を用いて人工的リピート発現細胞モデルで得られた結果について検証を行う。より病態に近い状態でも人工的リピート発現細胞モデルを用いた研究と同様の結果が得られれば新規治療ターゲットとなる可能性がある。
さらに近年同定された他のリピート関連疾患においてもC9orf72遺伝子のGGGGCCリピート異常伸長変異で起こっているような非典型的な翻訳であるRAN翻訳が起こっているのかを検証する。他のリピート関連疾患でもRAN翻訳が起こっていた場合は、代表者が既に同定しているRAN翻訳の調整因子による影響を受けるかどうかについても検討することを計画している。
2023年度中に得られた研究成果をまとめて論文にする。
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