ライブイメージングとメタボロミクス解析の統合による腸腫瘍形成機構の解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 22KJ2230
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 牟田 優 京都大学, 医学研究科, 助教
• Project Period (FY): 2023-03-08 – 2024-03-31
• Keywords: 鋸歯状病変 / コレステロール代謝

Outline of Annual Research Achievements

本年度では大腸癌の新規治療標的を探索するという目的に基づき、鋸歯状病変の発生に重要な役割を果たしているAtypical PKCの解析をさらに進めた。atypical PKCを欠損した腸上皮においてコレステロール生合成が亢進しているという前年度までの研究成果から、特にコレステロール生合成経路とAtypical PKCとの分子生物学的関係を検討した。まず、コレステロール生合成におけるmaster regulatorであるSREBP2に注目した。SREBP2は通常はERに存在しているが、細胞内のコレステロール濃度低下を感知するとGolgi体にSCAPとともに移動する。Goligiにおいてproteolytic cleavaegeによって切断され活性体となり細胞核に移行して転写因子として機能する。機能解析により、aPKCはSREBP2がGolgi体に移動する際にシャペロンとして機能するSCAPをリン酸化することが明らかとなった。さらに、リン酸化されたSCAPはユビキチンプロテアソームシステムにより分解されることを新たに見出した。以上のことから、atypical PKCの欠損はSCAPの安定化を通じてSREBP2を活性化し生合成経路に必要な分子の転写を促進することで、コレステロール生合成の更新に寄与することが明らかとなった。また、HMG-coAを阻害するスタチンやSREBP2の活性を阻害するディピリダモールの投与がAtypical PKCを欠損した大腸癌細胞の増殖を選択的に抑制したことから、鋸歯状病変におけるコレステロール生合成阻害の新規治療標的としての有用性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Enhanced SREBP2-driven cholesterol biosynthesis by PKCλ/ι deficiency in intestinal epithelial cells promotes aggressive serrated tumorigenesis (2023)
  • Author(s): Muta Y, Linares JF, Martinez-Ordoez A, Duran A, Cid-Diaz T, Kinoshita H, Zhang X, Han Q, Nakanishi Y, Nakanishi N, Cordes T, Arora GK, Ruiz-Martinez M, Reina-Campos M, Kasashima H, Yashiro M, Maeda K, Albaladejo-Gonzalez A, Torres-Moreno D, et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41467-023-43690-5
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer (2023)
  • Author(s): Omatsu M, Nakanishi Y, Iwane K, Aoyama N, Duran A, Muta Y et al.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 14 Pages: -
  • DOI: 10.1038/s41467-023-41095-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pancreatic RECK inactivation promotes cancer formation, epithelial-mesenchymal transition, and metastasis (2023)
  • Author(s): Masuda T, Fukuda A, Yamakawa G, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Nagao M, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y et al.
  • Journal Title: Journal of Clinical Investigation Volume: 133 Pages: -
  • DOI: 10.1172/JCI161847
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Simultaneous activation of Kras?Akt and Notch pathways induces extrahepatic biliary cancer via the <scp>mTORC1</scp> pathway (2023)
  • Author(s): Namikawa M, Fukuda A, Mizukoshi K, Iwane K, Kawai M, Yamakawa G, Omatsu M, Sono M, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Ogawa S, Hiramatsu Y, Muta Y, et al.
  • Journal Title: The Journal of Pathology Volume: 260 Pages: 478～492
  • DOI: 10.1002/path.6139
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Brg1 controls stemness and metastasis of pancreatic cancer through regulating hypoxia pathway (2023)
  • Author(s): Araki O, Tsuda M, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Yoshikawa T, Nagao M, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Muta Y et al.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 42 Pages: 2139～2152
  • DOI: 10.1038/s41388-023-02716-4
  • Peer Reviewed / Open Access