2021 Fiscal Year Annual Research Report
創薬ツール指向型主鎖へテロ置換ペプチドの網羅的合成法の開拓研究
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21J23098
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
小林 大志朗 徳島大学, 大学院薬科学教育部, 特別研究員(DC1)
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2021-04-28 – 2024-03-31
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| Keywords | ペプチド / サクチペプチド / α位変換 / 合成後期多様化法 / フッ素 / ヘテロ原子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヘテロ原子は様々な相互作用に関与するため、主鎖ヘテロ化ペプチド上のヘテロ原子がペプチドの物性および生物活性に与える影響に関心が集まっている。しかし、従来法ではその化学合成は極めて困難であった。そこで本研究課題ではロッセン転位反応による主鎖ヒドロキサム酸グリシンの主鎖アミノ化体への変換を鍵として、ペプチド合成最終段階での多様な選択的主鎖ヘテロ化法の開発を目指す。当該年度ではまず鍵となる非天然アミノ酸、主鎖ヒドロキサム酸グリシンの効率的合成に取り組み、その合成経路確立に成功した。またBoc固相合成法を利用することで、主鎖ヒドロキサム酸ペプチドの調製に成功し、それを用いた主鎖ヘテロ化反応の最適化に取り組んだ。まず数残基のペプチドをモデル基質として、ロッセン転位の引き金となるチオエステル成分の種々構造変換により反応が短時間かつ定量的に進行する条件を見出し、主鎖アミノ化ペプチド調製法を確立した。その後、水系溶媒で種々酸化剤を検討することで主鎖アミノ基を脱離基へと変換させ、副生物を伴わずに主鎖ヒドロキシ化反応が進行する条件も見出した。さらに、酸性条件下ペプチド上主鎖ヒドロキシ基が可逆的に脱離することに着目し、続く主鎖チオエーテル化が進行する方法を確立した。現在は主鎖フッ素化体の調製にも挑戦しており、一部目的物が生成する条件を見出している。以上、種々の条件検討を通して合成後期における主鎖ヘテロ化反応を4種類見出した。更に、主鎖チオエーテル化構造は天然の多環性ペプチドであるサクチペプチド類に含まれる鍵骨格であることから、現在は確立した主鎖チオエーテル化反応をそれら天然物合成に応用することも目指し、引き続き検討を行っている段階である。なお上記研究テーマ遂行過程でペプチド上のシステイン側鎖とトリプトファン側鎖を選択的に連結する反応を見出しており、今後その応用展開も併せて行っていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前述の通り、鍵となる非天然アミノ酸、主鎖ヒドロキサム酸グリシンの効率的合成に取り組み、その合成経路確立に成功した。またBoc固相合成法を利用することで、主鎖ヒドロキサム酸ペプチドの調製に成功し、それを用いた主鎖ヘテロ化反応の最適化に取り組んだ。数残基のペプチドをモデル基質として、ロッセン転位の引き金となるチオエステル成分の種々構造変換により反応が短時間かつ定量的に進行する条件を見出し、主鎖アミノ化ペプチド調製法を確立した。その後、水系溶媒で種々酸化剤を検討することで主鎖アミノ基を脱離基へと変換させ、副生物を伴わずに主鎖ヒドロキシ化反応が進行する条件も見出した。さらに、酸性条件下ペプチド上主鎖ヒドロキシ基が可逆的に脱離することに着目し、続く主鎖チオエーテル化が進行する方法を確立した。現在は主鎖フッ素化体の合成にも挑戦しており、一部目的物が生成する条件を見出している。以上、種々の条件検討を通して4種類の合成後期主鎖ヘテロ化反応の開発を行った。これらの研究実施状況より、本年度の研究はおおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
ここまでの検討結果をもとにポリペプチドを利用した主鎖ヘテロ化を行い、確立した条件の基質汎用性の検証を行う。また主鎖フッ素化反応に関しては、数残基のペプチドを利用し反応条件の最適化と生成物の構造解析を行う。加えて天然物サクチペプチド類の全合成にも取り組む。ここでは、必須となる分子内チオエーテル化反応の最適化を優先して行う。また上記研究と併せて、システイン側鎖とトリプトファン側鎖の選択的連結反応の条件最適化を行い、非変性条件でのタンパク質上トリプトファン選択的修飾反応へと応用展開を行っていく。
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