2022 Fiscal Year Annual Research Report
生体適応型マイオスタチン光酸素化分子の創製～新規プロテインノックダウン法の確立～
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22J10632
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
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Principal Investigator |
岡本 英之 東京薬科大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2022-04-22 – 2024-03-31
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| Keywords | マイオスタチン / ペプチド / 光酸素化 / 光増感剤 / コンジュゲート |
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| Outline of Annual Research Achievements |
当該年度は、全てD-アミノ酸からなる 16 残基のマイオスタチン阻害ペプチドの構造最適化および新規光増感剤の創製を行った。具体的には、既に報告されている 16 残基ペプチド（MID-35）を構成しているアミノ酸の内、光酸素化を受けやすいトリプトファン残基を他の疎水性アミノ酸で置換したペプチドを合成し、そのマイオスタチン阻害能を評価した。その結果、本ペプチドは置換前のペプチドと同等の阻害活性を有することが確認された。そして、本ペプチドを基盤としてアラニンスキャンを実施し、既知の報告と合わせて光増感剤の導入位置を決定した。それら置換許容性の高いアミノ酸残基に光増感剤を導入した各コンジュゲートを合成した。各コンジュゲートは既知の23残基のペプチドからなるコンジュゲートと同様にマイオスタチンを光酸素化によって阻害した。特に、N末端に光増感剤を導入したコンジュゲートはマイオスタチン選択性および阻害能に優れていた。本成果をOkamoto, H., Taniguchi, A., Hayashi, Y. et al., RSC Med. Chem., 2023, 14, 386-392. にて報告した。
続いて、新規オンオフスイッチ型光増感剤を合成し、その光酸素化能およびその機能評価・メカニズム解析を行った。その結果、新規光増感剤は 730 nm という人体への適応が可能な長波長光照射下において、一重項酸素を生成していることが示唆された。すなわち、本光増感剤は光酸素化能を有していると考えられる。
マイオスタチンの阻害は、様々な筋萎縮性疾患の治療法になり得る。そのため、これらの結果は本手法の in vivo 実験への適用可能性を高め、ひいてはマイオスタチンの光酸素化による阻害という新たな治療戦略の提供に繋がると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当該年度は、既知のペプチドの構造最適化を行い、既知のペプチドと同等の阻害活性を有し、かつ自己酸素化を起こしにくいと考えられるペプチドの獲得に成功した。そして、本ペプチドについて、論文発表することができた。また、新規光増感剤を獲得し、その光酸素化能を有することを確認した。以上より、本研究課題は順調に進んでいると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、ペプチドの構造最適化にて得られた知見を基に、獲得した16残基ペプチドの1 位、4 位、8 位、13 位、C末端それぞれへ新規光増感剤を導入したコンジュゲートの合成を行う。そして、各コンジュゲートの機能評価を行い、最適構造のコンジュゲートを獲得し、それを用いて in vivo 評価を実施する予定である。
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