2021 Fiscal Year Annual Research Report
万能インフルエンザワクチンの実用化に向けた交差防御抗体による防御機序の解明
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21J22416
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | Waseda University |
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Principal Investigator |
登内 奎介 早稲田大学, 理工学術院, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2024-03-31
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| Keywords | 交差防御抗体 / インフルエンザ / Fc依存的防御メカニズム / 万能ワクチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
インフルエンザウイルス抗原変異にも有効な交差防御抗体が同定され、万能ワクチンの誘導標的として脚光を浴びている。しかし、交差防御抗体は複数同定されているものの、その防御機能に関する詳細なメカニズムは未だ解明されていない点が多い。そこで本研究では、抗原結合様式の異なる4種の代表的な交差防御抗体を用いて、それらが感染防御効果を発揮する際の免疫学的機序の解明を目指す。
初年度は、4種の交差防御抗体において、どのような防御メカニズムが感染防御効果に寄与しているのか、特に抗体Fc領域に依存した防御メカニズムに焦点を当てて解析を行った。Fc依存的メカニズムは2種類の経路に大別され、それぞれFc受容体または補体分子C1qとの結合により始動することが知られている。そこでまず、Fc受容体発現細胞または補体血清を用いたin vitro試験を行い、各抗体におけるFc依存的メカニズムの惹起能を評価した。その結果、いずれの抗体も両経路において活性化シグナルを誘導可能であることを見出した。
次に、上記の各Fc依存的メカニズムが生体内で実際に感染防御効果に寄与するのか検証するために、Fc受容体欠損マウスおよび補体(C4)欠損マウスを用いて感染防御実験を行った。その結果、投与した4種の抗体の中で、遺伝子欠損に伴いウイルス感染防御効果が著しく減弱するものとそうでないものに分かれた。これらの結果は、各抗体Fcの機能を欠失させた変異型抗体を用いた場合でも同様に観察されたことから、Fc受容体や補体分子を介したFc依存的メカニズムの生体内での寄与度は、各交差抗体において異なることが明らかとなった。
以上の結果から、本実験に用いた４種の交差防御抗体はいずれもFc受容体や補体分子を介したFc依存的メカニズムを惹起可能だが、生体内で実際に感染防御効果に寄与する防御メカニズムはエピトープによって異なることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度では抗原決様式の異なる4種の交差防御抗体の感染防御効果について、in vitroとin vivoの両面からFc依存的メカニズムの惹起能と感染防御への寄与を解析した結果、抗体ごとに生体内で発揮される防御メカニズムが異なることを明らかにした。本結果は、各交差防御抗体が生体内で異なる免疫細胞や生体分子と相互作用していることを示唆しており、細胞レベルでの検証という形で今後の研究に発展性が持てることから、現在までの進展は順調であると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
初年度の実験により明らかとした各抗体の防御メカニズムについて、細胞レベルでの免疫学的機序の解明を試みる。具体的には、フローサイトメトリーによる各種免疫細胞の活性化マーカーの発現解析や、抗体・薬剤投与により特定の免疫細胞を除去したマウスにおける感染防御効果の検証を行い、防御メカニズムの中核を担う免疫細胞を同定する。
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