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2022 Fiscal Year Annual Research Report

腫瘍形成過程のエピゲノム変化に着目したSHH型髄芽腫の汎用的治療薬の開発

Research Project

Project/Area Number 22J01695
Allocation TypeSingle-year Grants
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

白石 椋  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2022-04-22 – 2025-03-31
KeywordsSHH型髄芽腫 / クロマチン構造 / Nuclear factor I
Outline of Annual Research Achievements

小脳に発生する小児脳腫瘍であるSHH型髄芽腫の発がん過程のエピゲノム変化を解析することで、新規治療標的を同定することを目的として研究を行った。まず、発がん過程のエピゲノム変化を解析するために、SHH型髄芽腫のマウスモデルを用いて、正常細胞、前がん状態細胞、がん細胞の3段階の細胞を採取し、ATAC-seqを行った。その結果、発がん過程でオープンクロマチン領域が変化することがわかった。このうち、発がんに伴ってオープンに変化する領域に着目し、その領域に豊富に存在する転写因子の結合配列を解析したところ、Nuclear factor I (NFI)という転写因子の結合配列が同定された。実際に、CRISPR-Cas9システムを用いてNFIをノックアウトすると、前がん状態が形成されないことがわかった。次に、NFIの結合領域を調べるために、NFIに対するCUT&Tagを行い、ゲノム上の結合領域を同定した。この結果をATAC-seqのデータと統合すると、発がん過程のオープンクロマチン領域の変化に伴ってNFIの結合が変化していることがわかった。
一方で、実際のヒトがん細胞におけるNFIの重要性を明らかにするために、SHH型髄芽腫のPDXに対して、NFIのshRNAを導入し、頭蓋内に移植した。その結果、NFIのノックダウンにより腫瘍の成長が抑制されることがわかった。このことから、マウスモデルを用いて見出されたNFIがヒトがん細胞でも重要な機能を持つことがわかった。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

  • Research Products

    (6 results)

All 2022 Other

All Int'l Joint Research (3 results) Journal Article (1 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Curie instiute(フランス)

    • Country Name
      FRANCE
    • Counterpart Institution
      Curie instiute
  • [Int'l Joint Research] UCSD(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      UCSD
  • [Int'l Joint Research] DKFZ(ドイツ)

    • Country Name
      GERMANY
    • Counterpart Institution
      DKFZ
  • [Journal Article] Sonic Hedgehog Signaling in Cerebellar Development and Cancer2022

    • Author(s)
      Wang Wanchen、Shiraishi Ryo、Kawauchi Daisuke
    • Journal Title

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      Volume: 10 Pages: 無し

    • DOI

      10.3389/fcell.2022.864035

  • [Presentation] Dynamic chromatin alteration induces oncogenic hijacking by essential transcriptional factors during SHH medulloblastoma tumorigenesis2022

    • Author(s)
      Ryo Shiraishi, Gabriele Cancila, Kohei Kumegawa, Patricia Benites Goncalves da Silva, Owen Chapman, Wang Wanchen, Maki Jami, Mikio Hoshino, Stefan M. Pfister, Lukas Chavez , Reo Maruyama, Olivier Ayrault, Daisuke Kawauchi
    • Organizer
      ISPNO2022
    • Int'l Joint Research
  • [Book] 疾患原因遺伝子・タンパク質の解析技術と創薬/診断技術への応用2022

    • Author(s)
      執筆者:81名、技術情報協会
    • Total Pages
      530
    • Publisher
      技術情報協会
    • ISBN
      9784861048777

URL: 

Published: 2023-12-25  

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