2022 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍形成過程のエピゲノム変化に着目したSHH型髄芽腫の汎用的治療薬の開発
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22J01695
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
白石 椋 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2022-04-22 – 2025-03-31
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| Keywords | SHH型髄芽腫 / クロマチン構造 / Nuclear factor I |
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| Outline of Annual Research Achievements |
小脳に発生する小児脳腫瘍であるSHH型髄芽腫の発がん過程のエピゲノム変化を解析することで、新規治療標的を同定することを目的として研究を行った。まず、発がん過程のエピゲノム変化を解析するために、SHH型髄芽腫のマウスモデルを用いて、正常細胞、前がん状態細胞、がん細胞の3段階の細胞を採取し、ATAC-seqを行った。その結果、発がん過程でオープンクロマチン領域が変化することがわかった。このうち、発がんに伴ってオープンに変化する領域に着目し、その領域に豊富に存在する転写因子の結合配列を解析したところ、Nuclear factor I (NFI)という転写因子の結合配列が同定された。実際に、CRISPR-Cas9システムを用いてNFIをノックアウトすると、前がん状態が形成されないことがわかった。次に、NFIの結合領域を調べるために、NFIに対するCUT&Tagを行い、ゲノム上の結合領域を同定した。この結果をATAC-seqのデータと統合すると、発がん過程のオープンクロマチン領域の変化に伴ってNFIの結合が変化していることがわかった。
一方で、実際のヒトがん細胞におけるNFIの重要性を明らかにするために、SHH型髄芽腫のPDXに対して、NFIのshRNAを導入し、頭蓋内に移植した。その結果、NFIのノックダウンにより腫瘍の成長が抑制されることがわかった。このことから、マウスモデルを用いて見出されたNFIがヒトがん細胞でも重要な機能を持つことがわかった。
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| Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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[Presentation] Dynamic chromatin alteration induces oncogenic hijacking by essential transcriptional factors during SHH medulloblastoma tumorigenesis2022
Author(s)
Ryo Shiraishi, Gabriele Cancila, Kohei Kumegawa, Patricia Benites Goncalves da Silva, Owen Chapman, Wang Wanchen, Maki Jami, Mikio Hoshino, Stefan M. Pfister, Lukas Chavez , Reo Maruyama, Olivier Ayrault, Daisuke Kawauchi
Organizer
ISPNO2022
Int'l Joint Research
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