2012 Fiscal Year Annual Research Report
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23221010
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
石野 史敏 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60159754)
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| Project Period (FY) |
2011-05-31 – 2016-03-31
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| Keywords | 哺乳類特異的ゲノム機能 / 哺乳類特異的遺伝子 / レトロトランスポゾン / 個体発生 / 系統発生 / ゲノムインプリンティング / 能動的脱メチル化 / リプログラミング |
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| Research Abstract |
本研究課題の「哺乳類特異的ゲノム機能」では、１）哺乳類特異的遺伝子の機能２）哺乳類特異的エピジェネティック機構であるゲノムインプリンティングを取り上げ、具体的な研究内容としては、レトロトランスポゾンに由来する哺乳類特異的遺伝子であるPeg10, Peg11/Rtl1, Sirh4-6、Sirh9 の生物学的機能の解明、ゲノムインプリンティングの記憶のリプログラミングにおける脱メチル化の解析を推進している。解析は順調に進んでおり、Peg11/Rtl1については、これまで報告した胎盤の血管内皮細胞の維持機能だけでなく、胎児側の血管系の保持にも重要であり、これが胎児期中期致死、新生児期致死などの原因であることを示唆する結果を得ている。ヒトPEG11/RTL1は染色体１４番の父親性２倍体、母親性２倍体症候群の原因遺伝子であり、今回の結果は、PEG11/RTL1をターゲットとした治療戦略につながると考えている。Sirh9 については新しいコンストラクトが完成し、KOマウス作製が進んでいる。哺乳類の発生機構には、DNAメチル化と脱メチル化によるエピジェネティック制御が重要である。しかし、脱メチル化が能動的なものか、受動的に起きるものかという議論に決着はついていない。われわれの解析からは、受精直後の雄性前核の脱メチル化は、メチルシトシンがヒドロキシメチルシトシンへ変換された後は、DNA複製に従った受動的メチル化が起きている可能性が高いことが明らかになった。一方で、始原生殖細胞におけるゲノムインプリンティング記憶の消去過程では、DNA複製によるものとよらない両者の脱メチル化反応が進んでいることが明らかに出来た。これはin vivo, in vitroを問わず、能動的脱メチル化を実証した初めてのものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
レトロトランスポゾン由来の遺伝子の解析からは新しい知見が得られており、期間中にこれらの機能に関する新しい概念が提出できると考えている。能動的脱メチル化を初めて検出できたことは大きな成果であり、期間中にその詳細な機構まで迫りたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
機能をもたらしたかを明らかにして行く。Sirh4-6、Sirh9に関してはノックアウトマウスの解析を主とした解析から、どのような生命現象に関わっているかを明らかにしたい。能動的脱メチル化が存在することを実証できたのは大きな成果であるが、この系のin vitro化にはいまだ成功していない。これは非常に難しい問題であるため、この試みを続けるとともに、実験上は非常に大変なセッティングとなるがin vivoの系でどこまで詳細な解析データを出すことを並行して進める。
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