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2013 Fiscal Year Annual Research Report

哺乳類特異的ゲノム機能の解析

Research Project

Project/Area Number 23221010
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

石野 史敏  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60159754)

Project Period (FY) 2011-05-31 – 2016-03-31
Keywords哺乳類特異的ゲノム機能 / レトロトランスポゾン / 獲得遺伝子 / 胎盤形成 / 胎生進化 / ゲノムインプリンティング / 能動的脱メチル化 / リプログラミング
Research Abstract

哺乳類特異的ゲノム機能として、LTRレトロトランスポゾン由来の新規獲得遺伝子および哺乳類特異的エピジェネティック機構であるゲノムインプリンティングにおけるゲノム記憶の消去機構の研究を行った。
1) 真獣類・有袋類・単孔類の3つの哺乳類グループおよび鳥類、爬虫類、魚類等他の脊椎動物のゲノム比較から、以前にsushi-ichi レトロトランスポゾン由来のSIRH遺伝子群の網羅的な系統解析を行った。今回は、もう一つのグループであるgypsy_12DRに由来するPNMA(paraneoplastic Ma antigen)遺伝子群について同様の解析を行なった。その結果、われわれが新規同定したものを含め、現在知られている総てのPNMA遺伝子は真獣類特異的であり、有袋類には存在しないこと、また有袋類に発見したPNMA-MS1は真獣類には存在しないことを明らかにした、これにより、これらの遺伝子が真獣類、有袋類それぞれの進化に重要な寄与を果たしたというわれわれの仮説が支持された。
2) 始原生殖細胞におけるゲノムインプリントの消去は、細胞分裂に依存しない能動的機構で進むこと、(polyADP)リボシル化酵素であるPARPが関与することを、世界で初めて明らかにした。近年、ゲノムワイドな脱メチル化は5hmCに転換された後、受動的に希釈されると言う考えが主流になりつつあった。しかし、胎生9.5日から11.25日までアフィディコリン存在下で細胞分裂を止めた条件下でもH19-DMRの脱メチル化が進むこと、PARP阻害剤の3アミノベンズアミド添加でこの反応が阻害されることから、この過程に能動的機構が関与していることを実験的に初めて実証した。この結果は、少なくとも雌性生殖細胞系列では始原生殖細胞の能動的脱メチル化は、正常個体発生を保証するために必須であることを意味している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究において得られた特筆すべき成果として以下の5点があげあれる。1)LTRレトロトランスポゾン由来の新規獲得遺伝子からみると真獣類と有袋類は全く異なる生物群であることを明らかにした。2)LTRレトロトランスポゾン由来のPEG10遺伝子が胎生獲得の鍵を握る機能をもつ証拠をつかんだ。3)ゲノムインプリンティングの記憶の消去が能動的脱メチル化機構によることを明らかにした。4)ゲノムインプリンティングの制御領域が、すべて新規にゲノムに挿入された配列であることを明らかにした。5)マウスにおける半数体ES細胞を安定に培養できる条件を確立し、半数体を維持したままEpiSC細胞に分化できることを示した。また、LTRレトロトランスポゾン由来の遺伝子群のノックアウトマウスの作成は総て完了した。これらのことから、極めて重要な成果を挙げつつ、計画はほぼ順調に進んでいると考えている。

Strategy for Future Research Activity

初期のノックアウトマウスの作成には129/B6などF1由来のES細胞を用いたため、これを純系にするために2~3年の時間を労していた。しかし、近年のCRISPR/Cas9の方法を使うことにより、直接、純系のB6で簡単にノックアウトマウスを作製することが可能となった。これにより、すべてのKOマウスの作製を完了することができた。これらのほとんどは、Peg10やPeg11のような致死性は示さず、正常に生育することから、ダブル、トリプルノックアウトなどの作成を進める他、行動解析など詳細な解析を進めて行く予定である。

  • Research Products

    (30 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (21 results) (of which Invited: 5 results) Book (1 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Active DNA demethylation is required for complete imprint erasure in primordial germ cells.2014

    • Author(s)
      Kawasaki, Y., Lee, J., Matsuzawa, A., Kohda, T., Kaneko-Ishino, T. and Ishino F.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 4 Pages: 3658

    • DOI

      10.1038/srep03658

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Understanding the X chromosome inactivation cycle in mice: A comprehensive view provided by nuclear transfer.2014

    • Author(s)
      Oikawa, M., Inoue, K., Shiura, H., Matoba, S., Kamimura, S., Hirose, M., Mekada, K., Yoshiki, A., Tanaka, S., Abe, K., Ishino, F. and Ogura, A.
    • Journal Title

      Epigenetics

      Volume: 9 Pages: 1-8

    • DOI

      10.4161/epi.26939

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] RNAi-mediated Knockdown of Xist Does Not Rescue the Impaired Development of Female Cloned Mouse Embryos.2013

    • Author(s)
      Oikawa M, Matoba, S, Inoue K, Kamimura S, Hirose M, Ogonuki N, Shiura H, Sugimoto M, Abe K, Ishino F and Ogura A
    • Journal Title

      J Reprod Dev

      Volume: 59 Pages: 231-237

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of novel PNMA-MS1 in marsupials suggests LTR retrotransposon-derived PNMA genes differently expanded in marsupials and eutherians.2013

    • Author(s)
      Iwasaki S, Suzuki S, Clark H, Ono R, Shaw G, Renfree M B, Kaneko-Ishino T and Ishino F.
    • Journal Title

      DNA Research

      Volume: 20 Pages: 425-436

    • DOI

      10.1093/dnares/dst020

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] In vivo function and evolution of the eutherian-specific pluripotency marker UTF1.2013

    • Author(s)
      Nishimoto M, Katano M, Yamagishi T, Hishida T, Kamon M, Nabeshima Y, Nabeshima Y, Katsura Y, Satta Y, Deakin J E, Graves J A M, Kuroki Y, Ono R, Ishino F, Okazaki Y, Kato H and Okuda A.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 8 Pages: e68119

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0068119

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of an imprinted gene cluster in the X-inactivation center.2013

    • Author(s)
      Kobayashi S, Totoki Y, Soma M, Matsumoto K, Fujihara Y, Toyoda A, Sakaki Y, Okabe M, Ishino F.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 8 Pages: e71222

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0071222

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] A sushi-ichi retrotransposon- derived Sirh3 is a eutherian specific gene and its knockout mice display decreased daily activity.2014

    • Author(s)
      Masahito Irie, Mie Naruse, Takashi Kohda, Ryuichi Ono, Shigeharu Wakana, Fumitoshi Ishino and Tomoko Kaneko-Ishino.
    • Organizer
      Keystone Symposia –Mobile Genetic Elements and Genome Evolution-
    • Place of Presentation
      Santa Fe, New Mexico, USA
    • Year and Date
      20140310-20140314
  • [Presentation] Sirh7, an acquired gene from an LTR retrotranspson in eutherian mammals, plays an essential role in viviparity.2014

    • Author(s)
      Fumitoshi Ishino, Mie Naruse, Ryuichi Ono, Kenji Nakamura, Shigeharu Wakana, Minesuke Yokoyama and Tomoko Kaneko-Ishino.
    • Organizer
      Keystone Symposia –Mobile Genetic Elements and Genome Evolution-
    • Place of Presentation
      Santa Fe, New Mexico, USA
    • Year and Date
      20140310-20140314
  • [Presentation] 哺乳類におけるゲノムインプリンティングと胎生の進化2013

    • Author(s)
      石野史敏、鈴木俊介、金児-石野知子
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会ワークショップ「染色体不活性化のエピジェネティクス」
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      20131203-20131206
    • Invited
  • [Presentation] Suchi-ichi レトロトランスポゾン由来の遺伝子Sirh3の機能解析2013

    • Author(s)
      入江将仁、成瀬美衣、幸田尚、小野竜一、若菜茂晴、石野史敏、金児-石野知子
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      20131203-20131206
  • [Presentation] 培養条件によるES細胞のインプリンティング領域DNAメチル化の変化2013

    • Author(s)
      松沢歩、李知英、高橋沙央里、石野史敏
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      20131203-20131206
  • [Presentation] X 染色体不活性化中心 (Xic) 領域に発見したインプリント遺伝子のクラスター2013

    • Author(s)
      小林慎、十時泰、 相馬未來、 松本和也、藤原祥高、豊田敦、榊佳之、岡部勝、石野史敏
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      20131203-20131206
  • [Presentation] マウス初期胚で顕微授精によって誘導される遺伝子発現調節の変化2013

    • Author(s)
      幸田尚、高木清考、及川真実、越後貫成美、井上貴美子、金児石野知子、小倉淳郎、石野史敏
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      20131203-20131206
  • [Presentation] マウス着床前胚における父親性発現遺伝子の解析2013

    • Author(s)
      高木清考、幸田尚、及川真実、越後貫成美、井上貴美子、金児-石野知子、小倉淳郎、石野史敏
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      20131203-20131206
  • [Presentation] 哺乳類特異的遺伝子 Peg10 の機能解析2013

    • Author(s)
      小野竜一、成瀬美衣、北澤萌恵、岡野栄之、岡部勝、伊川正人、金児-石野知子、 石野史敏
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      20131203-20131206
  • [Presentation] 真獣類特異的遺伝子Peg11 の胎仔・胎盤における役割2013

    • Author(s)
      北澤萌恵、関田洋一、小野竜一、金児-石野知子、石野史敏
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      20131203-20131206
  • [Presentation] 効率的な C57BL/6 マウス由来 1 倍体 ES 細胞株の樹立方法の検討2013

    • Author(s)
      高橋沙央里、李知英、幸田尚、川澄みゆり、金井正美、若山照彦、金児-石野知子、石野史敏
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸国際会議場
    • Year and Date
      20131203-20131206
  • [Presentation] A sushi-ichi retrotransposon-derived Sirh3 is a eutherian specific gene and its knockout mice display decreased daily activity.2013

    • Author(s)
      Irie M, Naruse M, Kohda T, Ono R, Wakana S, Ishino F and Kaneko-Ishino T
    • Organizer
      The 5th EMBO meeting 2013
    • Place of Presentation
      Amsterdam
    • Year and Date
      20130921-20130924
  • [Presentation] Sirh7, a newly acquired gene from an LTR retrotransposon in eutherian mammalas, plays an essential role in viviparity.2013

    • Author(s)
      Naruse M, Ono R, Nakamura K, Furuse T, Hino T, Oda K, Kashimura M, Yamada I, Wakana S, Yokoyama M, Ishino F and Kaneko-Ishino, T.
    • Organizer
      The 5th EMBO meeting 2013
    • Place of Presentation
      Amsterdam
    • Year and Date
      20130921-20130924
  • [Presentation] Mammalian evolution promoted by LTR retrotransposons.2013

    • Author(s)
      Fumitoshi Ishino and Tomoko Kaneko-Ishino
    • Organizer
      Evolution of non-coding DNA
    • Place of Presentation
      Shonan Village Center, Hayama
    • Year and Date
      20130818-20130819
    • Invited
  • [Presentation] 雌性単為発生胚由来1倍体細胞株におけるDNAメチル化状態の破綻2013

    • Author(s)
      高橋沙央里、李知英、若山照彦、幸田尚、金児-石野知子、石野史敏
    • Organizer
      第7回日本エピジェネティクス研究会年会
    • Place of Presentation
      奈良県新公会堂
    • Year and Date
      20130530-20130531
  • [Presentation] マウス精原幹細胞リプログラミングにおけるXISTの役割2013

    • Author(s)
      李知英、高橋沙央里、川崎祐季、佐渡敬、石野史敏
    • Organizer
      第7回日本エピジェネティクス研究会年会
    • Place of Presentation
      奈良県新公会堂
    • Year and Date
      20130530-20130531
  • [Presentation] マウスを用いた初期胚の父系発現遺伝子の同定2013

    • Author(s)
      高木清考、幸田尚、及川真実、小倉淳郎、石野史敏
    • Organizer
      第7回日本エピジェネティクス研究会年会
    • Place of Presentation
      奈良県新公会堂
    • Year and Date
      20130530-20130531
  • [Presentation] マウス初期胚で顕微授精によって誘導される遺伝子発現調節の変化2013

    • Author(s)
      幸田尚、高木清考、及川真実、越後貫成美、井上貴美子、小倉淳郎、金児-石野知子、石野史敏
    • Organizer
      第7回日本エピジェネティクス研究会年会
    • Place of Presentation
      奈良県新公会堂
    • Year and Date
      20130530-20130531
  • [Presentation] レトロトランスポゾン由来の真獣類特異的遺伝子Sirh7の胎盤における機能

    • Author(s)
      石野史敏、成瀬美衣、小野竜一、日野敏昭、赤塚明、中村健司、横山峯介、金児-石野知子
    • Organizer
      第85回 遺伝学会ワークショップ「転移因子と宿主の相互作用」
    • Place of Presentation
      慶應義塾大学日吉キャンパス
    • Invited
  • [Presentation] Mammalian evolution promoted by LTR retrotransposon-derived genes.

    • Author(s)
      Fumitoshi Ishino and Tomoko Kaneko-Ishino
    • Organizer
      1st Kyoto International Symposium on Virus-Host Coevolution
    • Place of Presentation
      Inamori Hall, Shiran-kaikan, Kyoto
    • Invited
  • [Presentation] 哺乳類の個体発生と系統発生におけるエピジェネティクス

    • Author(s)
      石野史敏、金児-石野知子
    • Organizer
      理研エピジェネティクスシリーズ
    • Place of Presentation
      理研、和光
    • Invited
  • [Book] Principles of Cloning 2nd Edition (eds. Cibelli, J et al.) Chapter 52013

    • Author(s)
      Lee J, Kohda T and Ishino F.
    • Total Pages
      10
    • Publisher
      Elsevier
  • [Remarks] 石野研ホームページ

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/mri/epgn/index.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 1倍体胚性幹細胞の培養方法2014

    • Inventor(s)
      石野史敏、李知英、高橋沙央里
    • Industrial Property Rights Holder
      東京医科歯科大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      IBP14-005JP
    • Filing Date
      2014-03-31

URL: 

Published: 2015-05-28  

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