2013 Fiscal Year Annual Research Report
モデルマウスを用いたミトコンドリアセントラルドグマの破綻病理の解明
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23240058
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
中田 和人 筑波大学, 生命環境系, 教授 (80323244)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / ミトコンドリアゲノム / 突然変異 / エネルギー欠損 / ミトコンドリア病 / 病態モデルマウス |
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| Research Abstract |
本研究では、変異型mtDNAを導入したマウス（ミトマウス）群の作製とその応用活用から、ミトコンドリアセントラルドグマの機能基盤とその破綻病理の全貌解明を目指している。今年度は特に、１）ヒトのミトコンドリア病の主要病型の１つであるMERRFのモデルマウスの作出と２）既に作製に成功しているヒトのミトコンドリア病の主要病型の１つであるKSSのモデルマウスを活用して、mtDNA変異の病原性発揮における核ゲノム背景の影響に関して解析を進めた。結果として、以下の成果を得た。１）mtDNAにコードされたミトコンドリアtRNA-Lysに病原性の点突然変異を有するマウスの作製に成功した。このマウスに導入された変異型mtDNAはヒトのミトコンドリア病のMERRRの症例から検出される変異型mtDNAと類似している。このため、このマウスはMERRFの病態モデルマウスになる可能性が高い（継続して解析を進める予定である）。２）既に作製している欠失型mtDNAを導入したマウスの核背景を糖尿病モデルマウスのそれと置換すると、欠失型mtDNAの病原性が増強することを突き止めた。３）欠失型mtDNAを導入したマウスのミトコンドリア分裂を阻害すると、欠失型mtDNAの病原性が増強することを突き止めた。特に、２）と３）の成果は、変異型mtDNAの病原性制御にインスリンシグナルや糖代謝、ならびにミトコンドリアの分裂・融合といった動的性格の重要性を示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の骨子は、変異型mtDNAに起因する多様な病態発症の分子基盤を明らかにするため、１）変異型mtDNA分子種を導入した新たなモデルマウスの作製し、２）作製したモデルマウスを活用して核とミトコンドリアゲノム間の協調的な分子病理を解析することにある。現状、新たなミトコンドリア病モデルマウスとなりうるtRNA-Lysに点突然変異を導入したマウスの作製に成功している。また、インスリンシグナルやミトコンドリア・ダイナミックスを破壊した変異型mtDNA導入マウスの解析から、糖尿病の核背景やミトコンドリアの分裂・融合が変異型mtDNAの病原性を制御していることを突き止めている。これらの結果をもとに、引き続き詳細な分子病理解析を行うことで、多様な変異型mtDNA分子種を起点としたミトコンドリアセントラルドグマの機能基盤、さらには、核セントラルドグマとの連携、そしてそれらの破綻による多様な病理機構の全貌解明に至ると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
所有する変異型mtDNA導入マウス、ならびに糖尿病の核背景やミトコンドリアの分裂・融合を破壊した核背景を有する変異型mtDNA導入マウスの詳細解析を引き続き行う予定である。特に、細胞内の数百～数千ものミトコンドリアは分裂・融合を介した遺伝子産物の交換を介し、個々の機能発揮が調節され（ミトコンドリア間相互作用）、また、個々のミトコンドリアは発生・成長・老化を通して品質管理（マイトファジー）されていることが知られているため、このミトコンドリア間相互作用とマイトファジーによる変異型mtDNAの病原性制御機構に焦点をしぼって解析を進めるつもりである。
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