2015 Fiscal Year Annual Research Report
モデルマウスを用いたミトコンドリアセントラルドグマの破綻病理の解明
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23240058
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
中田 和人 筑波大学, 生命環境系, 教授 (80323244)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / ミトコンドリアDNA / 突然変異 / ミトコンドリア病 / モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ミトコンドリアゲノム（mtDNA）の突然変異がミトコンドリア病、糖尿病、神経変性疾患、がんなどの遺伝的な原因になる可能性が示唆されているものの、変異型mtDNA分子がどのようにしてこれほどまでに多様な病型を誘導するのか、といった根源的な命題は未だに解明されていない。本研究ではこのような命題に対し、変異型mtDNAを導入したモデルマウスの作成と活用を通して、ミトコンドリアセントラルドグマの機能基盤と破綻病理の解明を目指している。今年度は以下の研究項目を実施した。
１）核とミトコンドリア両ゲノムによる病態発症機構の解明
変異型mtDNAを導入したマウスの核背景を糖尿病の核背景（db/db）に置換すると、変異型mtDNAの病原性が増強される。この病原性の増強は糖尿病という生体環境がミトコンドリアバイオジェネシス（mtDNAの複製・転写・翻訳）を低下させることに起因していることを明らかにした。また、変異型mtDNAを含有するヒト培養細胞でも同様の現象が起こることを明らかにした。
２）ミトコンドリア品質管理と病態発症機構の理解
ミトコンドリアの品質管理においては正常なミトコンドリア集団から異常なミトコンドリアを隔離することが縦横であるため、ミトコンドリアの分裂や融合が重要な役割を果たすと考えれている。そこで、変異型mtDNAを含有し、さらにミトコンドリア分裂因子を破壊したマウスを作製した。その結果、このマウスでは、変異型mtDNAが優位にしていない状況であっても、変異型mtDNAの病原性が誘導され、また、異常なミトコンドリアの蓄積、ならびに変異型mtDNAの蓄積も観察された。これらの結果は、ミトコンドリアの分裂は、変異型mtDNAやそれの病原性を抑制するために重要な役割を果たしている事を示唆している。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Epigenetic regulation of the nuclear-coded GCAT and SHMT2 genes confers human age-associated mitochondrial respiration defects.2015
Author(s)
Hashizume O, Ohnishi S, Mito T, Shimizu A, Ishikawa K, Nakada K, Soda M, Mano H, Togayachi S, Miyoshi H, Okita K, Hayashi JI
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 5
Pages: 10434
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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