2011 Fiscal Year Annual Research Report
マウス胎生妊娠期の栄養環境による発達障害発症機構の解明
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23240062
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| Research Institution | The Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
若菜 茂晴 独立行政法人理化学研究所, マウス表現型解析開発チーム, チームリーダー (90192434)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久保田 健夫 山梨大学, 医学工学総合研究部, 教授 (70293511)
古市 貞一 東京理科大学, 理工学部・応用生物科学科, 教授 (50219094)
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| Keywords | DOHaD / 発達障害 / エピゲノム / 胎児期栄養 / モデルマウス |
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| Research Abstract |
[研究の目的]
ヒトを対象とした疫学調査により、「胎児期の生育環境が成人した後の疾患感受性に影響を与える」という概念、すなわち成人病胎生期発症仮説(Developmental Origins of Health and Disease : DOHaD)が提唱されている。我々は、マウスの胎児期における栄養条件、特に低栄養が行動表現型に与える影響を、高度に統制された飼育条件、表現型解析プラットフォーム、DNAメチル化の定量、脳組織解析を用いて検討し、発達障害、精神疾患におけるDOHaD仮説の実証を目指している。
[平成23年度の進捗と成果]
(胎児期低栄養実験)研究計画において記述されている詳細な表現型解析に先立ち、母体の妊娠時低体重モデルマウスを作製するため、妊娠前からマウスを低栄養(低タンパク食)状態で飼育し、その母子の体重、母獣の血中成分、仔の遺伝子発現に関して検討を行った。その結果、母獣の体重に関しては各群に有意な差は見られず、血中タンパク質、血中脂質、血糖値などのパラメータに低タンパク食群と通常食群との間に差がみられた。また、新生児の体重に関しては低タンパク食群において標準食群と比較して有意に低下しており、DNA合成およびDNAメチル化基質として知られている葉酸を5倍量添加した低タンパク食群は標準食と低タンパク食の中間的な値となった。以上の結果より、胎生期の低栄養ストレスが体格や全身疾患の罹患感受性を高める可能性が示唆された。また、上述の妊娠時低体重モデルを再度作製し、その仔を離乳まで飼育して網羅的行動表現型解析を行った。その結果、新生児の脳において、いくつかの遺伝子の発現量に変化がみられた。
(DNAメチル化の検証)ゲノムDNAのメチル化に関してはこれまでに得られたサンプルを用いて今後行う予定である(環境感受性の高い発達障害モデルマウスの確立)Cadps2欠損マウスのバイオリソースセンターへの導入、ホモ接合体の増産、若齢期の行動表現型データの収集を行った。また、行動学的なキャラクタライゼーションを行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
すでに妊娠時低栄養実験の方法は確立しており、出生時の低体重も確認された。また、母子の基礎データは取得済みである。発達障害モデルマウス(Cadps2KOマウス)の神経学的、行動学的なキャラクタライゼーションはほぼ終了している。さらに、母体の妊娠時低体重モデルを用いて、仔に関する遺伝子発現と網羅的表現型解析が終了した。
また、理研BRCにおいて環境-遺伝子型相関の検証モデルに用いる発達障害モデルマウスの繁殖も可能である。ゲノムDNAのメチル化に関しては今後行う予定であるが、これまでに得られたサンプルより速やかに行うことができるため、おおむね順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度は、妊娠時低栄養実験の手法確立と、基礎データ取得に注力した。また、代表者の研究室にマウス基礎代謝量モニタリングシステムの導入が計画され、より厳密に栄養分が代謝カロリーとして測定できる体制が整った。一方、当初より解析対象となっていたゲノムDNAメチル化の変化により仔の遺伝子発現に対する影響が明らかになり、さらにマイクロアレイを用いた網羅的な検討を追加で行うことにより、胎児期低栄養がどのような分子メカニズムで仔の表現型に影響を与えるのかを検証することが可能になると考えている。
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