大規模エピゲノム解析に基づく革新的消化器癌診断法の開発

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 23240129
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 今井 浩三 東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (60117603)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 拓 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20381254) ; 谷口 博昭 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (90563289)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2014-03-31
• Keywords: がん / バイオマーカー / エピゲノム / ＤＮＡメチル化 / マイクロＲＮＡ

Research Abstract

臨床検体（大腸がん、胃がん、肝がん、食道がん）を解析対象年、MCAマイクロアレイ、遺伝子発現アレイ、がん関連遺伝子のパイロシークエンス解析を基盤とし、がん特異的なメチル化を示すCpGアイランド5000箇所を解析対象に選定した。またCpGアイランドメチル化と転写との関連を明らかにするため、クロマチン免疫沈降シークエンス(ChIP-seq)法により、ヒストンH3K4、H3K27のメチル化解析を行った。これらのデータの統合的な解析を進めた。蓄積したエピゲノムデータを活用し、大腸がんの浸潤性を規定する遺伝子メチル化の同定を試みた。その結果、側方発育型腫瘍と浸潤型腫瘍との間で異なるメチル化パターンを示す遺伝子を複数同定した。中でもNTSR1遺伝子メチル化は臨床病理学的因子および予後と強く関連し、機能解析からも浸潤性と相関することが確認された。また肝がん臨床検体におけるメチローム解析の結果、がん特異的なメチル化を示す遺伝子（KLHL35、PAX5、PENK、SPDYA）を同定した。これらのメチル化はHBV陽性、HCV陽性および非B非C肝がんのいずれにおいても高頻度に見られ、肝がんマーカー候補になりうると考えられた。また大腸がん細胞株、膀胱がん細胞株、メラノーマ細胞株、消化管間質腫瘍細胞株をDNA脱メチル化剤5-aza-2’-deoxycytidineで処理後に発現回復するマイクロRNAを網羅的に解析し、メチル化によりサイレンシングされるマイクロRNA遺伝子候補を同定した。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Mesenchymal stem cells cancel azoxymethane-induced tumor initiation. (2014)
  • Author(s): Nasuno M, Arimura Y, Nagaishi K, Isshiki H, Onodera K, Nakagaki S, Watanabe S, Idogawa M, Yamashita K, Naishiro Y, Adachi Y, Suzuki H, Fujimiya M, Imai K, Shinomura Y.
  • Journal Title: STEM CELLS Volume: 32(4) Pages: 913-25
  • DOI: 10.1002/stem.1594.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The effect of IGF-I receptor blockade for human esophageal squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. (2014)
  • Author(s): Adachi Y, Ohashi H, Imsumran A, Yamamoto H, Matsunaga Y, Taniguchi H, Nosho K, Suzuki H, Sasaki Y, Arimura Y, Carbone DP, Imai K, Shinomura Y.
  • Journal Title: Tumor Biol Volume: 35(2) Pages: 973-85
  • DOI: 10.1007/s13277-013-1131-2.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aberrant methylation of microRNA-34b/c is a predictive marker of metachronous gastric cancer risk. (2013)
  • Author(s): Suzuki R, Yamamoto E, Nojima M, Maruyama R, Yamano HO, Yoshikawa K, Kimura T, Harada T, Ashida M, Niinuma T, Sato A, Nosho K, Yamamoto H, Kai M, Sugai T, Imai K, Suzuki H, Shinomura Y.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: Epub ahead of print Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Methylation of a panel of microRNA genes is a novel biomarker for detection of bladder cancer. (2013)
  • Author(s): Shimizu T, Suzuki H, Nojima M, Kitamura H, Yamamoto E, Maruyama R, Ashida M, Hatahira T, Kai M, Masumori N, Tokino T, Imai K, Tsukamoto T, Toyota M.
  • Journal Title: Eur Urol Volume: 63(6) Pages: 1091-1100
  • DOI: 10.1016/j.eururo.2012.11.030.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Association between genomic alterations and metastatic behavior of colorectal cancer identified by array-based comparative genomic hybridization. (2013)
  • Author(s): Sawada T, Yamamoto E, Suzuki H, Nojima M, Maruyama R, Shioi Y, Akasaka R, Kamimae S, Harada T, Ashida M, Kai M, Adachi Y, Yamamoto H, Imai K, Toyota M, Itoh F, Sugai T.
  • Journal Title: Genes Chromosomes Cancer Volume: 52(2) Pages: 140-9
  • DOI: 10.1002/gcc.22013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancer detection by ubiquitin carboxyl-terminal esterase L1 methylation in pancreatobiliary fluids. (2013)
  • Author(s): Kato N, Yamamoto H, Adachi Y, Ohashi H, Taniguchi H, Suzuki H, Nakazawa M, Kaneto H, Sasaki S, Imai K, Shinomura Y.
  • Journal Title: World J Gastroenterol Volume: 19(11) Pages: 1718-1727
  • DOI: 10.3748/wjg.v19.i11.1718.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Conditioned mesenchymal stem cells produce pleiotropic gut trophic factors. (2013)
  • Author(s): Watanabe S, Arimura Y, Nagaishi K, Isshiki H, Onodera K, Nasuno M, Yamashita K, Idogawa M, Naishiro Y, Murata M, Adachi Y, Fujimiya M, Imai K, Shinomura Y.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: 49(2) Pages: 270-82
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0901-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Characteristics of Japanese inflammatory bowel disease susceptibility loci. (2013)
  • Author(s): Arimura Y, Isshiki H, Onodera K, Nagaishi K, Yamashita K, Sonoda T, Matsumoto T, Takahashi A, Takazoe M, Yamazaki K, Kubo M, Fujimiya M, Imai K, Shinomura Y.
  • Journal Title: J Gastroenterol Volume: Epub ahead of print Pages: -
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素分子の発現亢進による乳癌細胞の悪性形質獲得 (2013)
  • Author(s): 谷口博昭、山本博幸、今井浩三
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20131004-20131004
• [Presentation] マイクロRNA遺伝子のエピジェネティクス異常と臨床応用 (2013)
  • Author(s): 鈴木 拓、丸山玲緒、鈴木 亮、清水 崇、原田 拓、山野泰穂、野島正寛、高塚伸太朗、新沼 猛、甲斐正広、篠村恭久、今井浩三
  • Organizer: 第72回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20131003-20131005
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素分子の発現亢進による乳癌細胞の悪性形質獲得とその臨床応用 (2013)
  • Author(s): 谷口博昭、山本博幸、伊東文生、今井浩三
  • Organizer: 第33回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20131002-20131002
• [Presentation] ヒストンメチル化酵素分子の発現亢進による乳癌細胞の悪性形質獲得 (2013)
  • Author(s): 谷口博昭、山本博幸、越川直彦、清木元治、今井浩三
  • Organizer: 第22回日本がん転移学会学術集会
  • Place of Presentation: ホテルブエナビスタ松本
  • Year and Date: 20130711-20130711
• [Remarks] 東京大学医科学研究所附属病院 抗体・ワクチンセンター
  • URL: http://www.nctimsut.org/