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2012 Fiscal Year Annual Research Report

白血病発症の分子メカニズムの統合的解明:新たなカテゴリーの異常の同定と解析

Research Project

Project/Area Number 23249051
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

北村 俊雄  東京大学, 医科学研究所, 教授 (20282527)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 北浦 次郎  東京大学, 医科学研究所, 助教 (30282651)
中原 史雄  東京大学, 医科学研究所, 助教 (80581181)
Project Period (FY) 2011-05-31 – 2014-03-31
Keywords癌 / シグナル伝達 / 発現制御 / 内科 / 遺伝子
Research Abstract

マウス骨髄移植モデルを利用して白血病発症のメカニズムを解析した。
1)変異型EZH2、TET2、ASXL1を導入したマウス骨髄細胞を照射したマウスに移植すると骨髄異形成症候群(MDS)様の疾患を発症するが、一部のマウスは白血病へ移行することが判明した。またMDSを発症したマウスの骨髄細胞を移植すると移植マウスは白血病へ移行することも明らかになった。
2)Bcr-AblとHes1を過剰発現した骨髄細胞を移植したマウスは慢性骨髄性白血病の急性転化(CML-BC)モデルとなることを以前報告した。最近、発現解析を利用してHes1過剰発現の下流でMMP9やCXCL1などの遺伝子発現が高くなることを明らかにした。実際、種々の細胞でHes1を過剰発現するとMMP9の発現が誘導されることが明らかになった。またMMP9の発現が高くなるとc-kitリガンドがプロセスされ細胞上清に放出され白血病細胞の増殖を誘導することを明らかにした。一方、MMP9をノックアウトした造血細胞にBcr-AblとHes1を導入して移植するとCML-BCの発症が遅れることも明らかとなった。
3)FIP1L1-PDGFRAは好酸球性白血病あるいは突発性好酸球増多症の原因として知られている。マウス骨髄移植においてはFIP1L1-PDGFRA単独では骨髄増殖性疾患(MPN)あるいは胸腺腫を発症するが、白血病は発症しない。FIP1L1-PDGFRAを有する好酸球性白血病患者においてHes1が高い症例が存在したことから、FIP1L1-PDGFRA とHes1を同時に発現した骨髄細胞を移植したところ、好酸球性白血病を発症した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

変異型EZH2、TET2、ASXL1を導入したマウス骨髄細胞を移植したマウスの一部が白血病を発症することが判明し、今後白血病進展のメカニズムに興味が持たれる。
CML-BCモデルにおけるMMP9の役割については現在論文revise中である。今後、MMP9がCML-BCの進展に果たす分子機構を明らかにしたい。
Hes1の発現を様々な白血病患者で調べたところ、染色体転座によって生じるFIP1L1-PDGFRAを有する好酸球性白血病症例でHes1高値の症例が見つかった。FIP1L1-PDGFRAとHes1が協調して好酸球性白血病発症を誘導することが明らかになったのは偶然の産物とも言えるがそのメカニズムに興味が持たれる。この研究についても論文をまとめる段階に来ている。

Strategy for Future Research Activity

さまざまなマウスBMTモデルにおいて複数の変異が協調して白血病発症を誘導することが明らかになった。この白血病に移行するメカニズムを解析するため、白血病に移行前後の細胞で発現解析を行なう。
またFIP1L1-PDGFRAを有する好酸球性白血病患者サンプルを集めることによってこれらの患者でHes1過剰発現が白血病発症の一般的な原因になっているのかを調べる。またCML-BC細胞や好酸球性白血病細胞でHes1発現が高くなる原因を調べる。

  • Research Products

    (24 results)

All 2012 Other

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 9 results) Presentation (15 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Upregulation of CD200R1 in lineage-negative leukemic cells is characteristic of AML-ETO-positive leukemia in mice.2012

    • Author(s)
      Kagiyama, Y
    • Journal Title

      Int. J. Hematol.

      Volume: 96 Pages: 638-648.

    • DOI

      10.1007/s12185-012-1207-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] LMIR3 negatively regulates mast cell activation and allergic responses by binding to extracellular ceramide.2012

    • Author(s)
      Izawa, K
    • Journal Title

      Immunity

      Volume: 37 Pages: 827-839.

    • DOI

      10.1016/j.immuni.2012.08.018.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A soluble form of LMIR5/CD300b amplifies lipppolisaccharide-induced lethal inflammation in sepsis.2012

    • Author(s)
      Yamanishi, Y
    • Journal Title

      J. Immunol.

      Volume: 189 Pages: 1773-1779.

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1201139.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] HDAC inhibitor-induced thrombocytepenia is caused by its unexpected target.2012

    • Author(s)
      Kitamura, T
    • Journal Title

      Exp. Hematol.

      Volume: 40 Pages: 695-697.

    • DOI

      10.1016/j.exphem.2012.07.001

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fyn is not essential for Bcr-Abl-induced leukemogenesis in mouse bone marrow transplantation models.2012

    • Author(s)
      Doki, N.
    • Journal Title

      Int. J. Hematol.

      Volume: 95 Pages: 167-175.

    • DOI

      10.1007/s12185-011-0994-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aberrant expression of RasGRP1 cooperates with gain-of-function NOTCH1 mutations in T-cell leukemogenesis.2012

    • Author(s)
      Oki, T
    • Journal Title

      Leukemia

      Volume: 26 Pages: 1038-1045.

    • DOI

      10.1038/leu.2011.328

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TSC-22 is a negative-feedback regulator of Ras/Raf signaling: Implications for tumorigenesis.2012

    • Author(s)
      Nakamura, M
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 103 Pages: 26-33.

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2011.02108.x

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TANK-binding kinase 1 (TBK1) controls cell survival through PAI-2/serpinB2 and transglutaminase 2.2012

    • Author(s)
      Delhase, M
    • Journal Title

      Proc Natl Acad Sci

      Volume: 109 Pages: 177-86.

    • DOI

      10.1073/pnas.1201576109

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development and function of invariant natural killer T cells producing t(h)2- and t(h)17-cytokines.2012

    • Author(s)
      Watarai, H
    • Journal Title

      PLOS Biology.

      Volume: 10 Pages: e1001255

    • DOI

      10.1371/journal.pbio.1001255

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] RUNX1/AML1 Mutants collaborate with BMI1 in the development of myelodysplastic syndromes.2012

    • Author(s)
      Hironori Harada
    • Organizer
      ISEH 41st Annual Scientific Meeting/Experimental Hematology
    • Place of Presentation
      Amsterdam, Netherlands
    • Year and Date
      20120823-20120826
  • [Presentation] Two types of C/EBPa mutations collaborate in inducing leukemia in a mouse BMT model.2012

    • Author(s)
      Toshio Kitamura
    • Organizer
      9th International Workshop on Molecular Aspects of Myeloid Stem Cell Development and Leukemia
    • Place of Presentation
      Cincinnati,USA
    • Year and Date
      20120506-20120509
  • [Presentation] Two forms of C/EBPa mutants collaborate in leukemogenesis.2012

    • Author(s)
      Toshio Kitamura
    • Organizer
      9th International Workshop on Molecular Aspects of Myeloid Stem Cell Development and Leukemia
    • Place of Presentation
      Cincinnati,USA
    • Year and Date
      20120506-20120509
  • [Presentation] 細胞周期制御因子MgcRacGAPの新規発現調節機構

    • Author(s)
      西村耕太郎
    • Organizer
      第12回東京大学生命科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京大学山上会館(東京)
  • [Presentation] LMIR3/CD300f negatively regulates mast cell-dependent allergic responses.

    • Author(s)
      伊沢久未
    • Organizer
      The International Symposium Allergy and Inflammation
    • Place of Presentation
      韓国、ソウル
    • Invited
  • [Presentation] An active mutant of c-Kit collaborates with AML1-ETO in inducing AML in a mouse BMT model.

    • Author(s)
      鍵山侑希
    • Organizer
      第74回日本血液学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都)
  • [Presentation] The roles of Hes1 in the myeloid leukemogenesis.

    • Author(s)
      内田智之
    • Organizer
      第74回日本血液学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都)
  • [Presentation] MLL fusion genes transform hematopoietic stem cells through an aberrant self-renewal program by Plzf.

    • Author(s)
      Ryoichi Ono
    • Organizer
      第74回日本血液学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都)
  • [Presentation] NS-018 Suppresses myeloma cell growthand osteoclast formation by inhibiting JAK2 and Src pathways.

    • Author(s)
      Ayumi Kodama
    • Organizer
      第74回日本血液学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都)
  • [Presentation] RasGRP1 and its roles in T-ALL.

    • Author(s)
      沖俊彦
    • Organizer
      第74回日本血液学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都)
  • [Presentation] Leukemogenesis induced by C-terminal mutations in the basic leucine zipper domain of C/EBPα.

    • Author(s)
      戸上勝仁
    • Organizer
      第74回日本血液学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館
  • [Presentation] Molecular Mechanisms of blast crisis in chronic myelogenous leukemia caused by upregulation of Hes1.

    • Author(s)
      中原史雄
    • Organizer
      第74回日本血液学会
    • Place of Presentation
      京都国際会館(京都)
  • [Presentation] Phosphatidylethanolamine is a possible ligand for human CD300c which delivers an FcRg-dependent activating signal in mast cells and monocytes.

    • Author(s)
      高橋まり子
    • Organizer
      第41回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸国際展示場(神戸)
  • [Presentation] Extracellular ceramide is a ligand for LMIR3 which negatively regulates mast-cell-dependent allergic responses.

    • Author(s)
      伊沢久未
    • Organizer
      第41回日本免疫学会学術集会
    • Place of Presentation
      神戸国際展示場(神戸)
  • [Presentation] Elucidating the control mechanisms of Microcap expression

    • Author(s)
      西村耕太郎
    • Organizer
      第35回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      マリンメッセ福岡(福岡)

URL: 

Published: 2014-07-24  

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