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2014 Fiscal Year Annual Research Report

エンドサイトーシス障害によるミクロドメイン依存性アミロイド産生亢進機構の解明

Research Project

Project/Area Number 23300128
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

櫻井 隆  順天堂大学, 医学部, 教授 (70225845)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 貫名 信行  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員教授 (10134595)
Project Period (FY) 2011-04-01 – 2015-03-31
Keywords脳神経疾患 / アルツハイマー病 / 脂質
Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病の病理に中心的な役割を果たすとされるβアミロイドは、その前駆体蛋白質である APPからβ・γの2段階切断により産生される。神経細胞においては、 APPが軸索内を順行性に輸送された後にシナプス前終末でエンドサイトーシスされ、エンドソーム内のミクロドメインにおいてβ切断が起こると考えられている。我々は、軸索輸送後に APPがミクロドメインを乗り換えること(ミクロドメインスイッチング)により、エンドソームにおけるβ切断が引き起こされる可能性を示してきた。また、その過程でAPP局在ミクロドメイン中にエンドソーム輸送を制御する蛋白質を見出し、APPとの相互作用及びAPPの細胞内輸送・切断の制御への関与を明らかとした。本研究は、この新規APP切断調節蛋白質について解析し、アルツハイマー病の最初期変化とされるエンドサイトーシス障害とアミロイド産生亢進の機序を明らかにすることを目的としている。
本年度は、これまでに明らかにしたAPP切断調節蛋白質の培養細胞、モデル動物における病態と関連した局在変化、相互作用によるAPP輸送・切断の変化、エンドソームの異常についての結果をもとにさらに解析を進めた。変異体発現、RNA干渉を用いた解析等から、APP切断調節蛋白質とAPPのエンドソームにおける結合増加によりアルツハイマー病最初期変化に類似したエンドソームの輸送障害が引き起こされることが明らかとなった。さらにこのAPP特異的な障害の基盤となる相互作用部位を明らかとした。今後は、APPとの相互作用を制御した場合の変化を培養神経細胞、モデル動物において解析し、病態との関連および創薬標的としての可能性を明らかにしていく予定である。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (5 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Depletion of p62 reduces nuclear inclusions and paradoxically ameliorates disease phenotypes in Huntington’s model mice.2015

    • Author(s)
      Kurosawa M, Matsumoto G, Kino Y, Okuno M, Kurosawa-Yamada M, Washizu C, Taniguchi H, Nakaso K, Yanagawa T, Warabi E, Shimogori T, Sakurai T, Hattori N, Nukina N.
    • Journal Title

      Hum Mol Genet

      Volume: 24 Pages: 1092-1105

    • DOI

      10.1093/hmg/ddu522

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] APP-βCTFに特異的に結合するエンドソームタンパク質の解析2015

    • Author(s)
      高杉 展正、新家 瑠奈、櫻井 隆
    • Organizer
      第88回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      名古屋国際会議場(愛知県・名古屋市)
    • Year and Date
      2015-03-19
  • [Presentation] 海馬スライス培養系を用いたβセクレターゼ活性の解析2014

    • Author(s)
      上窪 裕二、櫻井 隆
    • Organizer
      第35回日本神経科学大会 (Neuroscience2012)
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2014-09-12
  • [Remarks] 膜マイクロドメイン依存性βアミロイド産生調節メカニズムの解明

    • URL

      http://pharmacology.sakura.ne.jp/jp/research/microdomain_res/microdomain_res.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 特許権2014

    • Inventor(s)
      高杉 展正、新家 瑠奈、櫻井 隆
    • Industrial Property Rights Holder
      学校法人順天堂
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2014-132309
    • Filing Date
      2014-06-27

URL: 

Published: 2016-06-01  

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