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2012 Fiscal Year Annual Research Report

筋再生と筋肥大・心肥大を担う筋原線維形成のシグナル伝達機構と分子機構の解明

Research Project

Project/Area Number 23300144
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

遠藤 剛  千葉大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (30194038)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
Keywordsシグナル伝達 / IGF-1シグナリング / 筋原線維 / アクチン / N-WASP / サルコメア蛋白質 / 心肥大
Research Abstract

心筋においては,nebulinの代わりに存在するnebulette (Nebt) のSH3ドメインにN-WASPのPro-rich領域が結合して,N-WASPはZ帯に局在化した.しかしこの局在化は恒常的にみられ,IGF-1シグナリングによって制御されていなかった.Nebt-N-WASP複合体によりアクチン重合核が形成され,アクチン線維形成が促進された.またアクチン重合活性をもつLmod2の局在は,IGF-1刺激によりZ帯付近から1 μmのアクチン線維の先端付近に移行した.Lmod2はIGF-1-PI3K-Aktシグナリングにより阻害されるGSK-3で強くリン酸化された.GSK-3でリン酸化されたLmod2はユビキチン化されて分解されたり,機能が阻害されると考えられる.これらの結果から,Nebtに沿って伸長した長さ0.15 μmのアクチン線維の先端にLmod2が結合し,IGF-1シグナリングによりアクチン線維をさらに0.85 μm伸長させて,その結果,1 μmのアクチン線維が形成されると考えられる.マウスに大動脈縮窄術 (TAC) を施し,病理的な肥大を引き起こした心臓では,線維化がみられ,圧・容積比で示される心機能が低下した.しかしIGF-1を作用させると,生理的な心筋細胞の肥大がもたらされ,線維化が抑制され,心機能が回復した.一方,N-WASP阻害剤を作用させると,心筋細胞の肥大が抑制され,線維化が促進され,心機能が顕著に低下した.これらの結果から,IGF-1シグナリングにより活性化されたN-WASPを介するアクチン線維形成が,心筋細胞の肥大と心機能に働いていると考えられる.さらに,骨格筋と心筋におけるN-WASPを介したアクチン線維形成の破綻が,筋疾患や心筋症につながることを実証するために,組織特異的なN-WASP cKOマウスを作製中である.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

骨格筋と心筋の筋原線維のアクチン線維形成のシグナル伝達機構と分子機構について,いずれもほぼ計画どおりに研究が進行している.特に心筋では,病理的な心肥大の症状と生理的な心筋細胞の肥大に,IGF-1によって活性化されたN-WASPがどのように働くかを明らかにすることができた.

Strategy for Future Research Activity

骨格筋の筋原線維形成には,IGF-1シグナリングに加えて神経支配が重要であると考えられるので,今後は骨格筋培養細胞とマウス骨格筋組織において神経支配の影響についても調べる.また骨格筋や心筋特異的なN-WASP cKOマウスを作製し,Neb-N-WASP複合体やNebt-N-WASP複合体によるアクチン線維形成が,生理的な筋肥大や心肥大に必要であること,一方,それらの破綻が筋疾患や心筋症につながることを実証する.

  • Research Products

    (7 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (4 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] RhoD activated by fibroblast growth factor induces cytoneme-like cellular protrusions through mDia3C2012

    • Author(s)
      Koizumi, K., Takano, K., Kaneyasu, A., Watanabe-Takano, H., Tokuda, E., Abe, T., Watanabe, N., Takenawa, T., and Endo, T
    • Journal Title

      Mol. Biol. Cell

      Volume: 23 Pages: 4647- 4661

    • DOI

      10.1091/mbc

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 心筋における筋原線維アクチンの重合核形成と伸長の分子機構

    • Author(s)
      高野和儀
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      マリンメッセ福岡(福岡市)
  • [Presentation] FGFにより活性化されたRhoDはmDia3Cを介してcytonemesを形成する

    • Author(s)
      遠藤 剛
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      マリンメッセ福岡(福岡市)
  • [Presentation] M-Rasは無機リン酸により発現誘導・活性化され細胞外基質の石灰化を引き起こす

    • Author(s)
      木本 創
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      マリンメッセ福岡(福岡市)
  • [Presentation] Ras-ERKカスケードのアンタゴニストDA-Rafは肺胞形成を制御している

    • Author(s)
      渡邊-高野晴子
    • Organizer
      第85回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      マリンメッセ福岡(福岡市)
  • [Book] 岩波 生物学辞典 第5版2013

    • Author(s)
      巌佐 庸
    • Total Pages
      2192
    • Publisher
      岩波書店
  • [Remarks] 千葉大学 理学部 生物学科 遠藤研究室

    • URL

      http://life.s.chiba-u.jp/endo/hp/index.html

URL: 

Published: 2014-07-24  

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