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2012 Fiscal Year Annual Research Report

細胞老化による発癌促進機構の解明

Research Project

Project/Area Number 23300352
Research InstitutionJapanese Foundation for Cancer Research

Principal Investigator

原 英二  公益財団法人がん研究会, がん研究所がん生物部, 部長 (80263268)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
Keywords細胞老化 / 活性酸素種 / 発癌
Research Abstract

これまでの研究により、細胞老化を起こした細胞(老化細胞)では細胞内の活性酸素種(ROS)レベルが著しく上昇するために、DNA損傷が起こり、発癌に必要な遺伝子異常が起こりやすくなることを見出してきた。そこで本年度は、細胞老化が起こると何故ROSレベルが著しく上昇するのかにについて、その分子メカニズムの解明を試み、以下の研究結果を得た。
(1) ホルモン投与によりp16を活性化できるヒト正常繊維芽細胞を樹立し、この細胞を用いて、ホルモン投与により簡単に細胞老化を誘導できることを確認した。さらにこの細胞を用いて、細胞老化の誘導に伴いROSレベルが上昇するメカニズムの解析を行い、細胞増殖シグナル伝達因子であるAKTと細胞周期制御因子として知られるE2Fの相互作用が重要な役割を果たしていることを見出した。
(2) 更に細胞老化の誘導に伴い、AKTにより活性が変化する転写制御因子群を見出し、、それらの中にはROSの産生を抑制する転写因子(JFCR311)が含まれれていることを見出した。
(3) 一方、細胞老化の誘導過程でp16によりE2Fの転写活性が著しく低下することが知られているが、増殖中の細胞においてはE2FがJFCR311と機能および構造が類似した別の転写因子(JFCR312)の発現を促進することでROSの産生を抑制していることを明らかにした。
以上の研究結果から、細胞老化の誘導過程でAKTシグナルの活性化に伴うJFCR311の機能低下とE2Fの活性低下に伴うJFCR312の発現低下によりROSの産生を抑制する機能が破たんするために細胞内のROSレベルが著しく上昇するようになることが強く示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

細胞老化に伴う発癌促進機構の重要な要素の一つと考えられるROSの産生メカニズムの一端を明らかにすることができたため。

Strategy for Future Research Activity

これまで明らかにした細胞老化に伴うROS産生機構とそれに伴う染色体不安定性誘発機構について、(1) 先ずそれらの分子機構が培養細胞だけでなく、生体内でも起こっている現象かどうかについて、実験動物(病態モデルマウス)やヒトの臨床サンプルを用いた解析により明らかにしてゆく。(2)次にこれらの分子機構を調節する方法を開発するために、化合物ライブラリーやshRNAライブラリーを用いた解析を行い、細胞老化に伴うROSレベルの上昇を抑制する分子標的の探索を行う。
また、もう一つの細胞老化に伴う発癌促進機構として考えられるSASP(Senescence associated secretory phenotype)のROS産生に及ぼす盈虚についても多角的に検討することで、細胞老化に伴う発癌促進機構の解明とその調節方法の開発を目指す。

  • Research Products

    (6 results)

All 2012

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Protein kinase A determines timing of early differentiation through epigenetic regulation with G9a2012

    • Author(s)
      Yamamizu, K., Fujihara, M., Tachibana, M., Katayama, S., Takahashi, A., Hara, E., Imai, H., Shinkai, Y., and Yamashita, J. K
    • Journal Title

      Cell Stem Cell

      Volume: 10 Pages: 759-770

  • [Journal Article] Development of mice without Cip/Kip CDK inhibitors2012

    • Author(s)
      Tateishi, Y.
    • Journal Title

      Biochem. Biophysi. Res. Commun.

      Volume: 427 Pages: 285-292

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2012.09.041.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The roles of cellular senescence in cancer and aging2012

    • Author(s)
      原 英二
    • Organizer
      日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      福岡市
    • Year and Date
      20121211-20121214
    • Invited
  • [Presentation] 細胞老化とがん2012

    • Author(s)
      原 英二
    • Organizer
      日本女性医学会
    • Place of Presentation
      山形市
    • Year and Date
      20121013-20121014
    • Invited
  • [Presentation] DNA damage signalling triggers degradation of G9a and GLP through APC/CCdh1 in senescent cells.2012

    • Author(s)
      Takahashi, A.
    • Organizer
      Cold Spring Habor meeting, Epigenetics &Chromatin
    • Place of Presentation
      Cold Spring Harbor, (アメリカ合衆国)
    • Year and Date
      20120911-20120915
  • [Presentation] Cellular senescence: a double-edged sword in the fight against cancer.2012

    • Author(s)
      Hara, E.
    • Organizer
      International Symposium on Clinical & Translational Cancer Research
    • Place of Presentation
      高雄市 (台湾)
    • Year and Date
      20120517-20130518
    • Invited

URL: 

Published: 2014-07-24  

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