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2013 Fiscal Year Annual Research Report

細胞老化による発癌促進機構の解明

Research Project

Project/Area Number 23300352
Research InstitutionJapanese Foundation for Cancer Research

Principal Investigator

原 英二  公益財団法人がん研究会, がん研究所がん生物部, 部長 (80263268)

Project Period (FY) 2011-04-01 – 2014-03-31
Keywords細胞老化 / 活性酸素種 / 発がん
Research Abstract

これまでの研究により細胞老化を起こした細胞(老化細胞)では細胞内の活性酸素種(ROS)レベルが著しく上昇するためにDNA損傷が起こり、発がんに必要な遺伝子異常が起こりやすくなることを見出してきた。本年度は細胞老化が起こると、なぜROSレベルが上昇するのか、そしてどのようにして細胞老化の不可逆性が規定されているのかについて解析を行い、以下の研究結果を得た。
(1)化合物ライブラリーを用いたスクリーニングによりp16INK4aによるRBの活性化のみならず、AKTが活性化されることもROSレベルの上昇に必要であることを見出した。これはROSの産生を減らすSOD2遺伝子の発現がRBによって抑制されるFoxM1とAKTによって抑制されるFoxO3aにAKTによって維持されているためで、RB‐経路だけでなくAKT-経路も活性化されることで初めてSOD2の発現が低下するためであることを見出した。
(2)老化細胞ではROSレベルが高くなることにより、DNAダメージが蓄積することでATMキナーゼの活性化を通してRBが恒常的に活性化され、細胞周期が不可逆的に停止するようになることを明らかにした。AKTシグナルの存在下でRBが活性化されると、(1)に述べたメカニズムでSOD2の発現レベルが低下し、ROSレベルが更新することで、DNAに修復不可能なほど大きな損傷が起こることで細胞周期が不可逆的に停止するようになることを明らかにした。
(3)上記のメカニズムは培養細胞だけでなく老齢マウスの肝臓の実質細胞でも起こっていることが明らかとなり、単なる細胞培養のアーティファクトではなく生体内でも働いているメカニズムであることが強く示唆された。このため、今後上記の細胞内シグナル経路を調節することで発がん、特に細胞老化が関与する可能性が高い加齢に伴う発がんの予防法や診断法の開発につながる可能性が期待される。

Current Status of Research Progress
Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (4 results)

All 2014 2013

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Crosstalk between the Rb pathway and AKT signaling forms a quiescence-senescence switch2014

    • Author(s)
      Imai, Y.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 7 Pages: 194-207

    • DOI

      dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.03.006

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senesence secretome2013

    • Author(s)
      Yoshimoto, S.
    • Journal Title

      Nature

      Volume: 499 Pages: 97-101

    • DOI

      doi: 10.1038/nature12347

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Crosstalk of forkhead transcription factors determines cell fate choice between senescence and quiescence2013

    • Author(s)
      今井良則
    • Organizer
      日本癌学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20131002-20131004
  • [Presentation] 細胞老化のがんと老化における役割2013

    • Author(s)
      原 英二
    • Organizer
      日本生化学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130912-20130914
    • Invited

URL: 

Published: 2015-05-28  

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