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2013 Fiscal Year Annual Research Report

miRNA分子スウィッチによる発がん抑制バリアーの選択機構

Research Project

Project/Area Number 23300359
Research InstitutionNational Center of Neurology and Psychiatry

Principal Investigator

土屋 直人  独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (30322712)

Project Period (FY) 2011-11-18 – 2014-03-31
KeywordsマイクロRNA / がん抑制因子 / 発がん
Research Abstract

がん抑制的に機能するmiRNAの解析を通じて、細胞周期の制御さらには、細胞死の制御機構を理解し、発がん抑制バリアーの分子ネットワークを明らかにすることを目的として、本研究課題を遂行した。
本年度は、ヒトのがんで高頻度に変異を有するがん抑制遺伝子p53の経路とがん抑制的miRNAとの関連を解析した。miR-22は、p53が野生型の細胞には細胞死を誘導し、変異型のがん細胞には、細部周期停止を誘導する。miR-22はp53の標的遺伝子でもあり、p53の変異ステータスによって、誘導する表現型が異なる。そこで、miR-22をスクリーニングツールとして利用し、p53変異型がん細胞の細胞周期亢進に必須の因子の同定を試みた。その結果、NEK9キナーゼを同定した。NEK9をsiRNAでノックダウンすると、p53変異型がん細胞株の増殖は顕著に抑制されるが、野生型を有するがん細胞の増殖には、影響を与えなかった。また、p53の変異タイプによって、細胞増殖抑制機能は影響を受けないことが解った。さらに、マウス移植がんにNEK9 siRNAを投与することで、p53野生型のがん細胞増殖を強く抑制することも明らかにした。NEK9とp53変異体の発現が認められる肺腺がん症例は、それ以外と比べて予後が悪く、両者の発現が、がん細胞の増殖に有利に働くことが強く示唆された(論文投稿中)。また、がん抑制的に機能するmiR-101の機能についても、解析を行い、miR-101がEG5を標的としてがん細胞の増殖を抑制することが解った。EG5は分子標的とその阻害剤の治験が行われている。miR-101によるEG5の抑制は、既存の分子標的薬の作用機序と異なることも明らかにした(論文作成中)。
これらの成果から、がん抑制的miRNAの機能解析を通じて、発がん抑制バリアーのネットワークが明らかになることが期待できる。さらに、新規の分子標的候補の同定と、核酸医薬品のシーズを提案することに成功した。

Current Status of Research Progress
Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (6 results)

All 2014 2013

All Journal Article (1 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Circulating Exosomal microRNAs as Biomarkers of Colon Cancer2014

    • Author(s)
      Ogata-Kawata H., Izumiya M., Kurioka D., Honnma Y., Yamada Y., Furuta K., Gunji T., Ohta H., Okamoto H., Sonoda H., Watanabe M., Nakagama H., Yokota J., Kohno T., Tsuchiya N.
    • Journal Title

      Plos ONE

      Volume: 9 Pages: e92921

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0092921

  • [Presentation] MicroRNA target screen identifies factors essential for cell proliferation in p53 mutant cancers2013

    • Author(s)
      Daisuke Kurioka, Masatoshi Watanabe, Takashi Kohno, Hitoshi Nakagama and Naoto Tsuchiya
    • Organizer
      日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド、兵庫県神戸市
    • Year and Date
      20131203-20131206
  • [Presentation] Activation of a p53-dependent checkpoint by tumor-suppressive miR-1012013

    • Author(s)
      Yuko Fujiwara, Momoyo Nishida, Masatoshi Watanabe, Takashi Kohno, Hitoshi Nakagama and Naoto Tsuchiya
    • Organizer
      日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド、兵庫県神戸市
    • Year and Date
      20131203-20131203
  • [Presentation] Activation of G2 checkpoint by miR-101 induces p53-dependent apoptosis2013

    • Author(s)
      Naoto Tsuchiya, Hitoshi Nakagama, Takashi Kohno and Jun Yokota
    • Organizer
      日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜、神奈川県横浜市
    • Year and Date
      20131003-20131005
  • [Presentation] Comprehensive analysis of plasma exosomal microRNAs in cancer patients2013

    • Author(s)
      Hiroko Ogata-Kawata, Masashi Izumiya, Yasuhide Yamada, Takuji Okusaka, Takashi Kohno, Jun Yokota, Hitoshi Nakagama and Naoto Tsuchiya
    • Organizer
      日本癌学会総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜、神奈川県横浜市
    • Year and Date
      20131003-20131005
  • [Presentation] MiR-101 as a molecular switch for sequential activation of p53-dependent G1 and G2 checkpoints in response to ribosomal stress2013

    • Author(s)
      Naoto Tsuchiya, Yuko Fujiwara, Hitoshi Nakagama, Takashi Kohno, Jun Yokota
    • Organizer
      Frontiers in basic cancer research 2013
    • Place of Presentation
      National Harbor, MD USA
    • Year and Date
      20130918-20130921

URL: 

Published: 2015-05-28  

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